七氟烷在心脏手术中的心肌保护作用研究进展

刘平华 综述，李婷婷 审校

（西双版纳傣族自治州人民医院 1．麻醉科；2．临床药学部，云南 景洪 666100）

七氟烷又名七氟醚、七氟异丙甲醚，是一种新型卤族吸入麻醉药，其血/气分配系数低，心血管抑制反应轻，且消除较快。临床使用具有诱导起效快、麻醉深度易调控、苏醒快等优点。1999年，发表在Circulation[1]杂志上的一篇文章首次报道了吸入麻醉药异氟烷在冠状动脉旁路移植手术中表现出心脏保护特性，降低手术后肌钙蛋白（cTn）和肌酸激酶同工酶（CKMB）的释放。不久，Cochrane图书馆中的一项随机对照研究[2]证实，与异氟烷相比，使用七氟烷麻醉的心脏瓣膜置换患者术后心率及心脏指数的降低幅度更小，可能具有更好的血流动力学特征，但由于该实验样本量（N=27）过小，差异无统计学意义。随后，一系列考察七氟烷用于各类手术麻醉时心脏保护功能的临床研究证据陆续问世。

一、七氟烷的心脏保护效果证据

1、心肌标记物 肌钙蛋白（cTn）具有较好的心肌特异性和灵敏度，心肌损伤后4～6h血液中心肌肌钙蛋白开始升高，可持续6～10d，一般被认为已超出CKMB，成为目前评价心肌受损程度最好的标记物。大量的RCT及荟萃分析均显示，与传统的全凭静脉麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）药物或其它吸入性麻醉药物相比，七氟烷能显著降低多种类型心脏手术患者术后cTn峰值及不同时间点cTn值[3-7]。但其对非心脏手术是否具有心脏保护作用目前尚有争议。一项80例冠心病患者参与的RCT显示，七氟烷无论单用或联合硬膜外麻醉，在非心脏手术中，其cTnI值均低于异丙酚组，表现出良好的心脏保护效果[8]。另一项RCT以拟行外周血管手术的126例CAD患者为研究对象，考察了七氟烷和异丙酚对术后cTnI的影响，得出了相似的结论[9]。几乎同期，Zangrillo等开展了一项类似的RCT，结果发现七氟烷对非心脏手术患者cTnI的影响并不优于TIVA[10]。有必要开展大规模的临床研究对其进行进一步验证。

2、术后心脏缺血、心肌梗死及总死亡率 心肌缺血多表现为心电图ST段压低，近期的一项RCT结果发现，七氟烷组ST段压低的时间和强度均较异丙酚组轻微[9]。2009年的一项荟萃分析也证实，与异丙酚相比，使用七氟烷麻醉得患者术后心脏缺血发生率显著降低[3]。

2007年，JOURNAL OF CARDIOTHORACIC ANDVASCULAR ANESTHESIA刊载了一个多中心的大型RCT（3中心共10 535名患者），旨在比较异丙酚和七氟烷的心脏效果，结果显示七氟烷组（2.84%）患者心脏术后30d死亡率低于异丙酚组（3.30%），但无统计学差异，2组患者术后心肌梗死的发生率亦无明显差异（七氟烷组VS异丙酚组=7.76%VSP7.47%）[11]。令人遗憾的是，如此大规模的RCT术后观察时间似乎太短，仅30d，这可能是该研究未观察到具有统计学意义结果的重要原因。同年，一项汇集22个RCT的荟萃分析结果显示吸入性麻醉药（包括七氟烷和异氟烷）能降低术后心肌梗死发生率及总死亡率，与全凭静脉麻醉相比差异有显著性意义[4]。2年后，De Hert等开展了一项RCT比较体外循环时使用不同麻醉药物对患者术后死亡率的影响，共414例冠脉手术患者参与，结果显示，术中使用地氟烷、七氟烷或全凭静脉麻醉药物患者术后1年死亡率分别为6.7%，3.3%，12.3%[12]。随后的一项大型纵向研究（涉及意大利64个研究中心共34 310例患者）再次证实了七氟烷可显著降低术后死亡率[13]。但并非所有的类似研究结果都一致，最近的一项汇集了20个RCT，1912例患者的荟萃分析显示，对于冠脉移植术患者，七氟烷在术后心肌梗死发生率及最终病死率方面并未显示出明显优势[5]。

3、术后心功能

患者术后心脏功能也是此类临床研究需考虑的重要指标。近年，2个RCT先后证实了与异丙酚[14]或地氟烷[15]相比，七氟烷能更好的使手术前后心功能保持平稳。心律失常是患者术后心功能减退的重要原因，有研究比较了使用七氟烷或地氟烷麻醉的患者术后心律失常的发生情况：两组各20例冠脉移植手术患者，七氟烷组术后仅1例患者出现心房纤颤，而地氟烷组出现了5例室上性心动过速和5例心房纤颤患者[16]。

二、七氟烷的心脏保护机制

一般认为七氟烷的心脏保护机制与抑制心肌缺血-再灌注损伤有关。心脏缺血-再灌注损伤是指心肌缺血后在一定的条件下恢复血液灌流，组织器官的损伤并未减轻反而加重的现象。其机制十分复杂，涉及炎症反应、钙超载、能量代谢障碍及氧化应激等，且这些因素并不是完全独立，而是相互影响、密切联系的。既往众多的整体动物及离体器官研究均证实七氟烷可调节缺血-再灌注损伤中的某些关键性物质，如减少钙离子超载[17]、激活线粒体ATP敏感性钾通道[18]、通过活性氧调节蛋白激酶活性[19]以及通过抑制MPTP开放改变线粒体膜通透性等[20]，最终减弱缺血-再灌注损伤，使手术前后心脏血流动力学特征保持平稳[21]。动物实验发现七氟烷不仅可以消除再灌注诱导的心律失常[22]，甚至可以将再灌注诱导的室性纤颤转为正常心律[23]。

冠状动脉手术患者有时需进行急性等容血液稀释（Acute normovolemic hemodilution,ANH）。等容血液稀释疗法指采用急性放血，同时输入血液稀释剂（晶体液和胶体液）或将血液分离，血浆再自体回输、以保持原有的血容量，降低红细胞压积（Hct），达到降低血液粘度、改善微循环以增加重要器官血流量的目的。临床ANH治疗常导致心脏抑制，其机制可能与心肌缺血所致心脏损伤有关。为了探明七氟烷是否能减轻这种损伤，有研究将40例冠脉手术患者随机分入七氟烷或咪达唑仑组，结果显示，七氟烷组ANH治疗后体循环阻力仅轻微改变，心输出量亦无明显改变，而咪达唑仑组体循环阻力及心输出量改变显著[24]。

此外，七氟烷还通过一些其它的机制实现其心脏保护效果：迷走神经活性决定心率的变化，七氟烷通过抑制迷走神经活性保持手术中心率的平稳[25]；NO是一种内源性心脏保护因子，临床研究显示与异氟烷或异丙酚相比，七氟烷明显增加NO的生成量[26]。

三、影响七氟烷心脏保护效果的因素

1、七氟烷的使用时间及方式 研究发现仅术前短时间吸入七氟烷进行预适应对心肌标记物影响不显著[27]，而与手术前较长时间持续吸入一次相比，术前分多次间断吸入七氟烷可能具有更好的心脏保护效果[28]。另一研究使用七氟烷或异丙酚对100例冠脉移植术患者进行术后镇静2h，发现术后12h 2组间肌钙蛋白无统计学差异[29]。也就是说，术前或术后短时间使用七氟烷可能提供的心脏保护效果有限。

2、七氟烷的浓度 一项双中心的临床随机对照研究考察了1MAC七氟烷对心脏的保护作用，72名冠脉移植术患者随机分入七氟烷组和对照组，七氟烷组患者在建立心肺旁路前吸入七氟烷15min，随后洗脱15min，对照组未吸入七氟烷，结果显示2组心肌标记物无明显差异[30]。研究者认为七氟烷未表现出心脏保护效果可能与其使用浓度偏低有关，但该研究仅术前吸入七氟烷15min，亦不能排除七氟烷使用时间过短造成的影响。

3、心脏手术类型 当前探讨七氟烷的心脏保护效果的研究，50%以上受试者为接受冠状动脉旁路移植术患者，七氟烷用于其他类型心脏手术麻醉的报道相对较少。Cromheecke等报道，与全凭静脉麻醉相比，七氟烷显著降低主动脉瓣手术患者术后cTn峰值[7]；而以二尖瓣手术患者为研究对象，比较七氟烷与异丙酚心脏效果的RCT显示，两组（各50例）cTn峰值及平均值均无明显差异[31]。该研究还观察了患者术后1年内生存情况：异丙酚组1例死于心肌梗死、1例死于低心输出量综合征；七氟烷组1例死于心肌梗死，因例数过少无法判断2组总死亡率是否有显著性差异。七氟烷应用于不同的手术类型可能表现出不同的心脏保护效果，这种不一致可能与其保护机制相关。目前一般认为其保护机制与抑制心肌缺血-再灌注损伤有关，而为心脏提供血供的冠状动脉是主动脉的分支，显然与二尖瓣相比，主动脉瓣手术对心脏本身血供的影响更大。2008年在某大学校医院进行的一项单盲、随机对照试验考察了七氟烷用于心脏支架手术的效果，七氟烷组16例患者，对照组（空气/氧气混合物）14例，检测指标为肌钙蛋白，结果发现两组肌钙蛋白水平位于检测限以上的患者分别为10例和6例，无显著性差异[32]。之后未见七氟烷用于心脏介入手术的相关报道。该研究因样本量小，检测指标单一，有必要开展更大规模的RCT对其结果进行验证。

4、研究人群特征 目前大多数研究纳入对象为拟行同一类手术的患者，未考虑其它合并疾病及基础疾病的严重程度，但不同特征的患者人群因对缺氧或应激的耐受能力不同，对七氟烷的反应可能不一致。有一大规模研究在比较七氟烷和异丙酚的心脏效果时，将受试者做了一个有预适应和无预适应的区分，有预适应受试者包括不稳定型心绞痛以及新近发生心梗的患者。结果发现，有预适应的患者两组无差异，而无预适应患者七氟烷组术后死亡率更低（2.28%，3.14%P=0.015）；对心律失常的观察发现，七氟烷组房颤的发生率较异丙酚组高（28.75%，24.87%，P＜0.001），而异丙酚组其它各类心律失常的发生率均较七氟烷组高[11]。

已报告的研究对象大多为行单一手术，排除合并其它畸形、感染或经过急诊手术处理的患者，而多部位或复杂的心脏手术患者具有更高的手术风险。目前一项RCT正在意大利的4个研究中心同时进行，旨在考察七氟烷对瓣膜联合冠脉手术的高危患者的心脏保护效果，拟纳入200例患者，随机分入七氟烷或异丙酚组，检测心脏保护的多个中间及终点指标，这是首次检测七氟烷对高危患者心脏保护功能的多中心临床RCT[32]。

此外，Sarkar等人以45例左心室舒张功能受损患者为研究对象，考察了不同吸入性麻醉药对左心室舒张功能的影响，结果发现七氟烷、地氟烷、异氟烷均能降低心脏后负荷[33]。遗憾的是，该研究未设立全凭静脉麻醉药物对照组，检测的指标也较单一。

四、总结

迄今为止，大部分临床随机对照研究及荟萃分析均显示，与传统的全凭静脉麻醉或其它吸入麻醉药物相比，七氟烷能有效减少心肌损伤标记物的释放，降低术后心肌缺血、心律失常及心肌梗死的发生率，并降低术后总死亡率，其心脏保护机制主要涉及抑制心肌缺血-再灌注损伤。针对具体手术类型或特殊患者人群研究七氟烷的心脏保护作用的部分RCT存在一些不一致的结论，需要更大规模、设计完善的临床试验验证，如七氟烷对有心脏疾病患者的非心脏手术是否具有保护效果，对心脏介入手术患者是否具有保护效果等。试验设计及分析时，除了研究样本量，还应考虑七氟烷的浓度、应用时间及方式、手术类别及患者特征等因素。总的来说，目前大量的循证医学研究证据表明，吸入性麻醉药物七氟烷可能具有较好的心脏保护特性。

［1］BELHOMMED,PEYNETJ,LOUZY M,et al.Evidence for preconditioning by isofluranein coronary artery bypass graft surgery[J]．Circulation,1999,100:II340-II344.

［2］BENNETTSR,GRIFFINSC.Sevoflurane versus isoflurane in patients undergoing valvular cardiac surgery[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2001,15(2):175-178.

［3］YUNTAI Y,LIHUANL.Sevoflurane versus propofol for myocardial protection in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery:a meta—analysis of randomized controlled trials[J]．Chinese Medical Sciences Journal,2009,24(3):133-141.

［4］LANDONIG,BIONDI-ZOCCAIGG,ZANGRILLOA,et al.Desfluraneand sevoflurane in cardiac surgery:a meta analysis of randomized clinical trials[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2007,21(4):502-511.

［5］CUIWEN Y,GONGJ,QIUSHIW.Myocardial protection with sevoflurane in coronary artery bypass grafting surgery[J]．Pakistan Journal of Medical Sciences,2012,28(4):761-766.

［6］CEYHAND,TANRLVERDIB,BILIR A.Comparison of the effects of sevoflurane and isoflurane on myocardial protection in coronary bypass surgery[J]．Anadoiu Kardiyoioji Dergisi-the Anatolian Journal of Cardiology,2011,11(3):257-262.

［7］CROMHEECKES,PEPERMANSV,HENDRICKX E,et al.Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing aortic valve replacement with cardiopulmonary bypass[J]．Anesth Analg,2006,103:289-296.

［8］YUJB,GONGLR,WANG J,et al.Effect of sevoflurane combination with epidural anesthesia on myocardial injury in patients with coronary artery disease undergoing non-cardiac surgery[J]．Saudi Medical Journal,2011,32(10):1009-1016.

［9］BASSUONIAS,AMRYM.Cardioprotective effect of sevoflurane in patients with coronary artery disease undergoing vascular surgery[J]．Saudi Journal of Anaesthesia,2012,6(2):125-130.

［10］ZANGRILLOA,TESTA V,ALDROVANDIV,et al.Volatile agents for cardiac protection in noncardiac surgery:a randomized controlled study[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2011,25(6):902-907.

［11］JAKOBSENCJ,BERGH,HINDSHOLM KB,et al.The influence of propofol versus sevoflurane anesthesia on outcome in 10,535 cardiac surgical procedures[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2007,21(5):664-671.

［12］HERTDE,VLASSELAERSS,BARBED,et al.A comparison of volatile and non volatile agents for cardioprotection during on-pump coronary surgery[J]．Anaesthesia,2009,64(9):953-960.

［13］BIGNAMI E,BIONDIZOCCAI G,LANDONI G,et al.Volatile anesthetics reduce mortality in cardiac surgery[J]．Journal of Cardiothracic and Vascular Anesthesia,2009,23(5):594-599.

［14］CROMHEECKES,PEPERMANSV,HENDRICKX E,et al.Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing aortic valve replacement with cardiopulmonary bypass[J]．Anesthesia and Analgesia,2006,103(3):289-296.

［15］GOZDEMIRM,YETERE,AKCAY M,et al.Comparison of the effect of sevoflurane and desflurane on postoperative arrhythmia and QTdispersion[J]．Central European Journal of Medicine,2010,5(2):209-214.

［16］HEMMERLING TM,MINARDI C,ZAOUTER C,et al.Sevoflurane causes less arrhythmias than desflurane after off-pump coronary artery bypass grafting:a pilot study[J]．Annalsof Cardiac Anaesthesia,2010,13(2):116-122.

［17］ANJ,VARADARAJANSG,NOVALIJA E,et al.Ischemic and anesthetic preconditioning reduces cytosolic[Ca2+]and improves Ca2+responses in intact hearts[J]．American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,2001,281(4):1508-1523.

［18］ZAUGGM,LUCCHINETTIE,SPAHN DR,et al.Volatile anesthetics minimc cardiac preconditioning by priming the activation of mitochondrial KATP channels via multiple sinaling pathways[J]．Anesthesiology,2002,97(1):4-14.

［19］LAMBERTSRR,ONDERWATERG,HAMDANIN,et al.Reactive oxygen species induced stimulation of 5′AMP-activated protein kinase mediates sevoflurane-induced cardioprotection[J]．Circulation,2009,120(11):10-15.

［20］HE W,ZHANGF,WANGSP,et al.Postconditioning of sevoflurane and propofol is associated with mitochondrial permeability transition pore[J]．Journal of Zhejiang University Science,2008,9(2):100-108.

［21］LASINSKA-KOWARA M,ARDEL-RESZKIEWICZE,OWCZUK R.Effects of sevoflurane versus target-controlled infusion of propofol on haemodynamics during elective breast surgery in healthy women[J]．Anestezjologia Intensywna Terapia,2009,41(3):135-139.

［22］JUNSONGG,YUNTAIY,NENGXINF,et al.Sevoflurane postconditioning attenuates reperfusion-induced ventricular arrhythmias in isolated rat hearts exposed to ischemia/reperfusion injury[J]．Molecular Biology Reports,2012,39(6):6417-6425.

［23］FENGJIANGZ,GANGC,CONGCONGC,et al.Sevoflurane postconditioning converts persistent ventricular fibrillation into regular rhythm[J]．European Journal of Anaesthesiology,2009,26(9):766-771.

［24］LORSOMRADEE S,LORSOMRADEE S.The use of a volatile anesthetic regimen protects against acute normovolemic hemodilution induced myocardial depression in patients with coronary artery disease[J]．Asian Journal of Transfusion Science,2009,3(1):10-13.

［25］PAISANSATHANC,LEEM,HOFFMANWE,et al.Sevoflurane anesthesia decreases cardiac vagal activity and heart rate variability[J]．Clinical Autonomic Research,2007,17(6):370-374.

［26］YILDIRIMV,DOGANCIS,AYDINA,et al.Cardioprotective effects of sevoflurane,isoflurane,and propofol in coronary surgery patients:A randomized controlled study[J]．Heart Surgery Forum,2009,12(1):E1-E9.

［27］OZGOKA,KORUK S,KAZANCID,et al.Acomparison of total intravenous anesthesia,sevoflurane,and isoflurane anesthesia for preconditioning in cardiac surgery[J]．Turk Gogus Kalp Damar Cerrahisi Dergisi-Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery,2012,20(2):200-208.

［28］BEINB,RENNERJ,CALIEBED,et al.The effects of interrupted or continuous administration of sevoflurane on preconditioning before cardio-pulmonary bypass in coronary artery surgery:comparison with continuous propofol[J]．Anaesthesia,2008,63(10):1046-1055.

［29］HELLSTROM J,OWALL A,BERGSTROMJ,et al.Cardiac outcome after sevoflurane versus propofol sedation following coronary bypass surgery:a pilot study[J]．Acta Anaesthesiologica Scandinavica,2011,55(4):460-467.

［30］PIRIOUV,MANTZJ,GOLDFARBG,et al.Sevoflurane preconditioning at 1 MAC only provides limited protection in patients undergoing coronary artery bypass surgery:a randomized bi-centre trial[J]．British Journal of Anaesthesia,2007,99(5):624-631.

［31］BIGNAMIE,LANDONIG,GERLIV,et al.Sevoflurane vs.propofol in patients with coronary disease undergoing mitral surgery:a randomised study[J]．Acta Anaesthesiologica Scandinavica,2012,56(4):482-490.

［32］SARKARS,GUHABISWA SR,RUPERTE,et al.Echocardiographic evaluation and comparison of the effects of isoflurane,sevoflurane and desflurane on left ventricular relaxation indices in patients with diastolic dysfunction[J]．Annalsof Cardiac Anaesthesia,2010,13(2):130-137.

［33］LANDONIG,ZANGRILLOA,FOCHIO,et al.Cardiac protection with volatileanestheticsin stentingprocedures[J]．Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2008,22(4):543-547.

［34］LANDONIG,GUARRACINOF,BALDASSARRIR,et al.Sevoflurane vs propofol in high risk cardiac surgery:design of the randomized trial"Sevo-Aifa"[J]．Signa Vitae,2011,6(1):36-40.