莉芙敏治疗围绝经期综合征的安全性和疗效研究

张 琴，庄宗恒，陈 藤

1.成都市第四人民医院 妇科（成都 610036）；2.成都市第四人民医院 超声科（成都 610036）

妇女围绝经期综合征是常见的妇科疾病，严重影响患者的生活、工作和家庭。激素替代疗法（HRT）能明显缓解围绝经期症状，但其不良反应，如卒中、血栓、子宫内膜癌和乳腺癌等风险也值得重视［1］。替勃龙（7－甲基异炔诺酮）是人工合成的组织特异性甾体，激素活性较弱，也能缓解围绝经期症状，改善骨代谢、情绪和性欲，但其不良反应，如子宫内膜增厚、乳房胀痛和阴道流血也不少见［2－3］。因此，以上两种药物临床应用受限。黑升麻异丙醇提取物（莉芙敏）是天然药物，在缓解妇女围绝经期综合征方面有一定疗效，且服药方便、不良反应较小［4］，近年已受到关注和重视。本研究以替勃龙为对照，观察莉芙敏对围绝经期综合征的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年3月至2014年3月成都市第四人民医院妇科门诊就诊，主诉有潮热、出汗和心烦的绝经妇女98例，年龄46～55岁。按就诊时间用随机数字表法将其分为两组，各49例，其中观察组给予口服莉芙敏片［（黑升麻根茎的异丙醇提取物；进口药注册证号Z20080002，德国Schaper ＆Brummer公司生产，20mg／片生药（批号824821）］。对照组给予口服替勃龙片（南京欧加农制药有限公司生产，国药准字 H20051085，2.5mg／片）。两组年龄、体质量指数和绝经时间方面比较，差异无统计学意义。所有患者均同意遵照试验要求并签署知情同意书，且研究方案经过医院伦理委员会同意。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 1）绝经1年以上；Kupperman绝经期指数（KMI）总分≥15分；2）性激素包括测定符合绝经范围，促卵泡生成素（FSH）＞40mIU／mL，雌二醇（E2）＜20pg／mL；3）无性激素补充禁忌证，既往无性激素补充治疗史；4）乳腺检查无异常，无糖尿病，无肝肾功能损害及血栓性疾病。

1.2.2 排除标准 1）既往有糖尿病史；2）存在严重或不稳定状态的躯体疾病；3）曾服用雌激素，抗抑郁、抗精神病或含有其成分的药物，或有精神性疾病及器质性脑病等病史；4）原因不明的子宫出血；5）宫颈细胞涂片提示宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅰ～Ⅲ级或宫颈癌；6）子宫内膜厚度≥5mm。

1.3 研究方法

观察组口服莉芙敏片20mg，2次／d；对照组口服替勃龙2.5mg／d；两组均连续服药12周，并评价其疗效及安全性。

1.4 观察指标

两组治疗前、后3个月分别进行KMI评分和阴道萎缩症状评分。阴道萎缩症状评分［5］包括阴道干涩、阴道瘙痒和性交痛，无症状0分、轻度1分、中度2分、重度3分，并由同一医师通过问诊评分，分数越高表示症状越严重。对比治疗前后围绝经期综合征妇女的临床症状，血FSH、黄体生成素（LH）、E2、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）及空腹血糖（FBG）的变化。以KMI评分总分为主要疗效评价指标，其各单项（包括潮热出汗、失眠、感觉异常、抑郁、头晕、疲倦乏力、骨关节痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感）和阴道萎缩症状评分为次要疗效指标。同时行乳房触诊，阴道超声测量子宫内膜厚度，宫颈细胞学涂片等检查及判断药物不良事件。此外，对治疗期间出现乳房胀痛患者，行近红外线扫描乳腺检查。

1.5 统计学方法

采用SPSS 11.5软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内及组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围绝经期症状

两组治疗后KMI评分总分及潮热、大汗、失眠、神经过敏、抑郁、眩晕、乏力、骨关节痛、头痛、心悸等单项指标得分均分别较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；但治疗前两组间和治疗后两组间各指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 治疗前后KMI评分及单项评分比较（n＝49，±s）

表1 治疗前后KMI评分及单项评分比较（n＝49，±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05

总分 潮热出汗 感觉异常组别失眠 焦躁 抑郁治疗前 治疗后观察组 28.12±0.89 14.32±2.56＊ 7.12±2.62 3.26±2.68＊ 3.51±1.67 2.14±1.28＊ 3.92±1.17 2.71±1.12＊ 3.49±1.41 1.13±1.04＊ 1.60±0.91 0.72±0.37治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后＊对照组 27.74±0.92 14.18±2.72＊ 6.99±2.76 3.23±2.60＊ 3.46±1.61 2.16±1.30＊ 4.01±1.17 2.67±1.11＊ 3.39±1.37 1.12±1.03＊ 1.59±0.95 0.69±0.36＊头晕 疲倦乏力 肌肉骨关节痛组别头痛 心悸 皮肤蚁走感治疗前 治疗后观察组 1.31±0.83 0.81±0.48＊ 1.71±0.80 0.90±0.67＊ 1.35±0.68 1.02±0.61＊ 1.55±0.61 1.09±0.78＊ 1.82±0.64 1.33±0.69＊ 1.33±0.51 1.08±0.66治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后＊对照组 1.33±0.80 0.84±0.46＊ 1.67±0.73 0.89±0.63＊ 1.34±0.72 1.07±0.59＊ 1.53±0.59 1.12±0.77＊ 1.80±0.71 1.34±0.70＊ 1.35±0.54 1.07±0.69＊

2.2 阴道萎缩症状

两组治疗后阴道萎缩症状评分总分及阴道干涩、阴道瘙痒和性交痛单项症状评分均分别较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；但治疗前两组间和治疗后两组间各指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后阴道萎缩症状比较（n＝49，±s）

表2 两组治疗前后阴道萎缩症状比较（n＝49，±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05

组别 总分 阴道干涩 阴道瘙痒 性交痛治疗前 治疗后观察组 6.2±0.6 3.1±0.4＊ 2.3±0.6 1.5±0.3＊ 2.0±0.4 1.6±0.3＊ 1.8±1.1 0.8±0.5治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后＊对照组 6.1±0.6 3.0±0.4＊ 2.4±0.6 1.6±0.3＊ 2.0±0.4 1.5±0.3＊ 1.7±1.0 0.7±0.5＊

2.3 性激素和代谢指标

两组治疗后性激素（FSH、LH 和E2）、FBG、血脂（TC、TG、LDL和HDL）和肝肾功分别与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前、后两组各指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3和表4）。

表3 两组治疗前后性激素比较（n＝49，±s）

表3 两组治疗前后性激素比较（n＝49，±s）

组别 FSH／（mIU／mL）LH／（mIU／mL）E2／（pg／mL）治疗前 治疗后观察组 55.82±12.67 56.12±13.43 38.46±8.43 39.02±9治疗前 治疗后 治疗前 治疗后.01 24.41±4.32 25.17±4.56对照组 56.11±12.81 57.35±14.04 37.87±8.45 38.64±8.98 25.17±4.47 25.74±4.64

表4 两组治疗前后生化指标比较（n＝49，±s）

表4 两组治疗前后生化指标比较（n＝49，±s）

FBG／（mmol／L）TC／（mmol／L）TG／（mmol／L）HDL／（mmol／L）组别LDL／（mmol／L）ALT／（U／L）Cr／（μmol／L）治疗前 治疗后观察组 5.39±0.32 5.42±0.34 5.65±0.68 5.26±0.70 1.78±0.82 1.34±0.60 1.42±0.25 1.58±0.31 3.27±0.69 2.21±0.51 26.45±4.52 27.23±5.14 56.2±6.治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后74 58.7±6.84对照组 5.42±0.37 5.41±0.35 5.70±0.66 5.30±0.69 1.77±0.83 1.35±0.61 1.45±0.23 1.56±0.32 3.24±0.72 2.23±0.53 27.41±4.63 28.17±4.66 57.25±6.45 58.15±6.53

2.4 安全性

2.4.1 治疗前两组子宫内膜厚度比较 治疗前两组子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后子宫内膜厚度与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗后子宫内膜厚度较治疗前明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组3例子宫内膜厚度≥5mm，明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组治疗前后子宫内膜厚度比较（n＝49）

2.4.2 不良事件发生情况比较 1）阴道出血：观察组未发生阴道出血，对照组阴道出血9例；2）乳房胀痛：观察组乳腺胀痛5例（10.2%），对照组17例（34.7%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；所有患者治疗结束1个月内乳腺胀痛均消失；对有乳腺胀痛的患者治疗结束3个月后行近红外线扫描乳腺检查，图像示双乳透光较好，血管走向分布无异常；3）两组用药前后宫颈涂片检查均未发现不典型增生细胞或癌细胞。

3 讨论

围绝经期综合征是妇科常见疾病，系卵巢功能衰退致神经内分泌调节机制失衡而出现的一系列躯体及精神心理症状。发病早期，患者可见月经紊乱及血管舒缩症状如潮热、出汗，情绪改变如激动易怒、焦虑不安、情绪低落、抑郁寡欢或不能自控，以及泌尿生殖道萎缩致反复发生尿路感染和性能力减退等。

HRT最先用于治疗围绝经期综合征，但长期观察后发现其不良反应较多，会增加卒中、血栓、子宫内膜癌和乳腺癌等风险［1］。为减少此类不良反应而人工合成的替勃龙是组织特异性甾体，本身激素活性较弱，其主要作用源于3个活性较大的代谢产物，其中3α－OH和3β－OH与雌激素受体有亲和力，而Δ4异构体与孕激素及雄激素受体有亲和力，可缓解围绝经期症状，改善骨代谢、情绪和性生活。同时，替勃龙不刺激子宫内膜，使用时不需加用孕激素保护子宫内膜，子宫内膜增厚和阴道出血率明显低于以雌激素治疗为主的 HRT，但仍不少见［2－3］。

目前认为，莉芙敏无雌激素、孕激素和雄激素活性，也不属于植物雌激素［6］。其作用机制尚未完全明确，可能与兼有组织选择性雌激素激动剂（在骨骼呈现雌激素样作用）和拮抗剂（在乳腺、子宫内膜呈现抗雌激素作用）的属性有关，也可能与通过受体介导或受体调控（如5－羟色胺、γ－氨基丁酸和多巴胺受体）作用于中枢系统有关［7－8］。

本研究结果显示，莉芙敏在改善围绝经期症状（潮热、大汗、失眠、神经过敏、抑郁、眩晕、乏力、骨关节痛、头痛和心悸）和阴道萎缩症状方面与替勃龙相当，与文献报道［2，4，8－10］相一致。

子宫内膜增厚是子宫内膜病变的一个危险因素，也是HRT和替勃龙治疗中较常见的不良反应，因而治疗中应重视子宫内膜的厚度。本研究中观察组仅3例子宫内膜的厚度超过5mm，明显低于对照组的12例，且观察组治疗后子宫内膜厚度较治疗前无显著增厚，而对照组则有显著增厚，与文献报道［4，9－10］相似，提示莉芙敏治疗围绝经期综合征较替勃龙安全性更高。

乳腺胀痛和阴道出血是影响患者治疗的因素。本研究观察组治疗中乳腺胀痛发生率明显低于对照组，与报道［9－10］相似，且观察组未出现阴道出血，而对照组有9例，与报道［4，10］一致。

本研究还显示，莉芙敏和替勃龙对性激素、糖脂代谢和肝肾功能均无显著影响，与报道一致［10－11］，表明这两种药在这些方面安全性良好。但多数文献报道，替勃龙片2.5mg／d，治疗8周后，患者FSH水平明显下降，E2水平明显上升，血脂也有变化，但在本研究中未见到相同或相似结果，其原因尚不明，还有待于进一步研究。

综上所述，治疗围绝经期综合征，莉芙敏和替勃龙疗效相当，但莉芙敏安全性更好。

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