重组人血小板生成素联合糖皮质激素和环胞素A治疗免疫性血小板减少症的研究

孔凡霞　陈晓乐　杜秋香　李　楠　罗清霞　段红萍　顾海霞

重组人血小板生成素联合糖皮质激素和环胞素A治疗免疫性血小板减少症的研究

孔凡霞①陈晓乐②杜秋香②李楠①罗清霞①段红萍①顾海霞③

孔凡霞,女,(1965- ),本科学历，主管药师。邯郸市第三医院药剂科，从事药学研究工作。

目的：探讨重组人血小板生成素、糖皮质激素及环孢素A联合应用治疗免疫性血小板减少性紫癜的疗效。方法：选取75例免疫性血小板减少性紫癜患者，均给予重组人血小板生成素、糖皮质激素及环孢素A治疗，对比治疗前、后血小板(PLT)、白细胞数(WBC)及血红蛋白(Hb)变化情况以及治疗总有效率。结果：治疗前PLT、WBC及Hb分别为(14.41±2.11)×109/ L、(8.92±1.01)×109/L及(119.32±9.8)g/L，治疗后分别为(118.92±14.50)×109/L、(9.01±1.05)×109/L及(120.14±6.84)g/L，治疗后血小板数显著高于治疗前，其差异有统计学意义(t=61.769，P＜0.001)。治疗前、后WBC、Hb比较无统计学意义(t=0.535，t=0.594；P＞0.05)。治疗总有效率为89.3%(67/75)，不良反应率为4.0%。结论：联合应用重组人血小板生成素、糖皮质激素及环孢素A治疗ITP的疗效佳，能显著提高血小板数，值得推广。

重组人血小板生成素；糖皮质激素；环孢素A；免疫性血小板减少性紫癜

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.05.011

[First-author’s address] Department of Pharmacy, Handan Third Hospital, Hebei Handan 056001, China.

特发性血小板减少性紫癜(i d i o p a t h i c thrombocytopenic purpura，ITP)是一种免疫性综合病征，以自发性内脏出血、皮肤黏膜出血、骨髓巨核细胞数增多或者正常以及外周血血小板降低等为主要临床特征的一类免疫性疾病，约占临床出血性疾病的1/3。ITP发病率在小儿出血性疾病中占25.0%～30.0%，为最常见的小儿出血性疾病，是一种自身免疫功能异常导致血小板破坏增多和生成减少造成的血小板(Platelet，PLT)疾病之一[1]。对于ITP的治疗，临床主要采取大剂量丙种球蛋白和糖皮质激素等治疗，但约有10.0%～20.0%患儿对此反应差，病程反复。近年来，重组人血小板生成素(recombinant human thrombo poietin，rhTPO)、环孢素A等在ITP治疗中的应用越来越广泛。为此，本研究探讨rhTPO、糖皮质激素及环孢素A联合应用治疗ITP的疗效。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2011年3月至2014年1月邯郸市第三医院收治的75例ITP患者，其中男性33例，女性42例；年龄1.7～8.8岁，平均年龄为(4.6±1.1)岁；病程5～周。75例患者中皮肤黏膜出血35例，合并硬膜下血肿15例，无活动性出血25例。所有患者均符合ITP诊断标准[2]。

1.2治疗方法

对所有患者均给予3种药物联合治疗：①rhTPO(S20050049，沈阳三生制药，7500 U/ mL)300 U/kg，皮下注射，1次/d；②地塞米松(H44024276，广东三才石岐制药，5 mg×100 s)，0.2 mg/(kg·d)，持续给药治疗3～5 d，再改口服泼尼松(H33021207，浙江仙琚制药，0.75 mg×100 s)治疗，1 mg/(kg·d)，依据病情逐步减量；③环孢素A(H20040531，诺华制药，10 mg×60 s)，1.5～3 mg/(kg·d)，分两次口服。

1.3疗效评定

疗效标准参照第二届全国血液学学术会议拟定的ITP疗效标准[3]。分为3个等级：①完全反应，患者接受药物治疗后PLT计数≥100×109/L，且无出血情况；②有效，患者接受药物治疗后PLT数≥30×109/ L，与基础PLT计数相比，至少增加2倍，无出血情况；③无效，患者接受药物治疗后PLT数＜30×109/ L，与基础PLT计数相比，增加值低于2倍，或者有出血情况。总有效率=(完全反应＋有效)/总例数×100.0%。

1.4统计学方法

采用SPSS 15.0统计软件对数据进行统计分析，以均值±标准差表示，计量资料采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗前后PLT、WBC和Hb变化情况

治疗前ITP患者PLT计数为(14.41±2.11)×109/ L，治疗后为(118.92±14.50)×109/L，治疗后ITP患者的PLT显著高于治疗前，其差异有统计学意义(t=61.769，P＜0.001)。治疗前白细胞数(WBC)和血红蛋白(Hb)数分别为(8.92±1.01)×109/L和(119.32±9.8)g/L，治疗后WBC和Hb分别为(9.01±1.05)×109/L和(120.14±6.84) g/L，治疗前、后WBC、Hb比较其差异无统计学意义(t=0.535，t=0.594；P＞0.05)，见表1。

表1　治疗前后PLT、WBC和Hb变化情况

表1　治疗前后PLT、WBC和Hb变化情况

时间例数PLT(109/L)WBC(109/L)Hb(g/L)治疗前7514.41±2.118.92±1.01119.32±9.8治疗后75118.92±14.509.01±1.05120.14±6.84 t值61.7690.5350.594 P值0.0000.5930.553

2.2治疗总有效率

治疗后ITP患者完全反应为45例，有效为22例，无效为8例，治疗总有效率为89.3%(67/75)。

2.3不良反应

治疗过程中ITP患者出现1例感染，2例胃肠道不适，不良反应率为4.0%。

3　讨论

ITP是以自发性皮肤黏膜出血、外周血血小板减少及骨髓巨核细胞数正常或增多为主要特征的免疫性疾病，约占儿童出血性疾病的25%～30%，是小儿最常见的出血性疾病。多数儿童ITP病程为自限性经过，但仍有约10%～20%患儿对于目前糖皮质激素和大剂量丙种球蛋白为主的治疗方案反应差，病程迁延持续或易反复，极大影响了患儿的生活质量，而免疫因素在ITP发病中所起的作用已经得到公认[4-5]。体内单核-巨噬系统清除被抗体致敏的血小板，最终导致循环中血小板数量的减少，其为激素治疗ITP的靶点之一。目前认为，血小板破坏增加和生成受抑在ITP的发病因素中同时存在[6]。

研究表明，血小板自身抗体不仅致敏血小板，使血小板过度破坏，还可致敏巨核细胞，导致巨核细胞增殖和成熟障碍，从而使血小板生成减少，提示巨核细胞刺激作为ITP的一种治疗策略的可能性[7]。既往的研究认为，ITP是一种免疫介导的血小板减少综合征，自身抗体介导的血小板破坏是经典的ITP发病机制[8]。对于ITP的发病机制，目前主流的观点是由于血小板破坏力增强以及血小板生成受到抑制[9]。相关研究证实，血小板自身抗体的危害，不只是致敏血小板导致其过度破坏，还会致敏巨核细胞导致其增殖和成熟出现障碍，进而影响血小板正常生成量，提示刺激巨核细胞可以作为治疗ITP的一种有效策略[2]。

糖皮质激素、环孢素A为一类免疫抑制药物，能够抑制或者防止细胞介导的一系列免疫反应、延迟性过敏反应，因而能够有效地治疗免疫性血小板减少症[10-11]。rhTPO为一种内源性细胞因子，是调节血小板生成的主要细胞因子，正是这种因子的不足导致了血小板生成障碍[12]。rhTPO可以有效地刺激巨核细胞增长和分化，在巨核细胞的各个生成阶段均具有刺激作用，从而有效地提高血小板数[2]。研究结果显示，rhTPO可以有效的提高血小板的计数，与既往报道的rhTPO治疗成人ITP的结果相仿[13]。同时体外实验表明，rhTPO能够促进ITP患者骨髓巨核细胞的集落生成，从而提高外周血血小板计数，并且起效较快。王书杰等[14]的一项多中心临床试验证实了rhTPO的治疗作用，但停药后血小板计数不能长期维持而出现逐渐下降。

本研究综合了环孢素A和rhTPO两种药物的不同起效时间的特点，注射rhTPO短期内提高血小板计数，降低了出血的风险，减少了血小板输注量。口服环孢素A调整药物浓度长期稳定在有效区间内，从而保证疗效的长期性和稳定性。研究结果显示，经过3种药物治疗后，血小板数由(14.41±2.11)×109/L提高至(118.92±14.50)×109/L，且治疗总疗效达到89.3%，表明联合用药能够利用3种不同药物的作用机制，一方面利用重组人血小板生成素作为内源性细胞因子对巨核细胞的刺激作用，另一方面利用糖皮质激素、环孢素A的免疫抑制作用，达到协同治疗的目的，显著地改善ITP患者的临床症状，起到协同治疗的作用，而显著地治疗ITP。

在治疗过程中，应注意并发症的发生。治疗时采用的环孢素A、糖皮质激素会引起小儿免疫功能降低而诱发感染，故应注意防止交叉感染，谢绝有传染性疾病者探访，陪床家属务必戴口罩，医护人员在操作过程中要严格执行无菌操作。

4　结语

rhTPO治疗儿童ITP可以明显改善出血症状，短期内可以升高血小板计数，其安全性好，依从性强。我国成人的ITP的诊疗指南已经将rhTPO列入为一线用药，亦有多中心临床试验证实其有效及安全性。因此，可将rhTPO纳入初诊ITP患儿的治疗方案，但在延长其作用时间方面有待于进一步探讨[15]。可用于激素及丙种球蛋白治疗无效的儿童重症免疫性血小板减少症的治疗，对帮助患儿顺利度过严重出血的危险期有积极作用。联合应用rhTPO、糖皮质激素及环孢素A治疗ITP的疗效佳，显著地提高血小板数，值得推广。

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Recombinant human thrombopoietin combined with corticosteroids and cyclosporine A treatment reduced the effect of disease of immune platelet

KONG Fan-xia, CHEN Xiao-le, DU Qiu-xiang, et al
China Medical Equipment,2015,12(5)∶36-38.

Objective∶ To investigate the recombinant human thrombopoietin, corticosteroids, cyclosporin A combined therapy to reduce purpura 75 cases of immune thrombocytopenic. Methods: From 2011 March to 2014 January in our hospital were treated with immune thrombocytopenic purpura patients a total of 75 cases, were given the treatment of thrombopoietin, corticosteroids, cyclosporin A recombinant human, compared before and after treatment (platelet), PLT (WBC), WBC (hemoglobin) Hb changes and the total curative effect of therapy. Results: Before treatment, PLT, WBC, Hb were (14.41+2.11)×109/L, (8.92+1.01)×109/L, (119.32+9.8)g/L, respectively after treatment for (118.92+14.50)×109/ L, (9.01+1.05)×109/L, (120.14+6.84) g/L, the number of platelet therapy significantly higher than before treatment (t=61.769, P=0.000), WBC, Hb before and after treatment showed no statistical significance (t=0.535, P=0.593; t=0.594, P=0.0553). The total curative effect in the treatment of treatment was 89.3%(67/75), the rate of adverse reaction was 4%. Conclusion: The combined application of recombinant human thrombopoietin, corticosteroids, cyclosporin A in the treatment of ITP curative effect is good, significantly improve the platelet count, worthy of promotion.

Recombinant human thrombopoietin; Glucocorticoid; Cyclosporine A; Immune thrombocytopenic purpura

1672-8270(2015)05-0036-03

R558.2

A

①邯郸市第三医院药剂科 河北 邯郸 056001

②邯郸市第三医院检验科 河北 邯郸 056001③邯郸市第三医院眼科 河北 邯郸 056001

2014-11-12