伽玛刀治疗肺癌脑转移瘤的远期生存分析*

俞建臣　汤　可*　赵亚群　赵　莉　高冬晓　高　浩

伽玛刀治疗肺癌脑转移瘤的远期生存分析*

俞建臣①汤可①*赵亚群①赵莉①高冬晓①高浩①

俞建臣,男,(1970- ),硕士，副主任医师。解放军第309医院神经外科，从事神经外科诊疗工作。

目的：分析肺癌脑转移瘤行伽玛刀治疗患者的临床资料，探讨远期生存的影响因素。方法：收集132例肺癌脑转移瘤患者的临床资料，记录患者年龄、性别、肺癌病理类型、转移瘤的部位、大小、数目以及是否颅外转移，对治疗前卡氏性能量表(KPS)和概率风险评估(PRA)进行评分，同时记录原发灶与脑转移瘤诊断时间间隔等资料。采用log-rank方法进行远期生存的单因素分析，通过Cox回归模型进行多因素远期生存分析。结果：患者中位生存时间为22个月，12个月累计生存率为66.67%，24个月累计生存率为26.52%，36个月累计生存率为9.85%，48月累计生存率为1.52%。Log-rank统计分析显示，病理类型、转移瘤部位、转移瘤数目、是否颅外转移以及治疗前KPS和RPA评分等对伽玛刀术后远期生存影响差异有统计学意义。Cox回归模型显示，颅外转移和治疗前RPA评分是影响远期生存率的独立危险因素。结论：注重颅外肿瘤的控制，配合有效的伽玛刀治疗是改善肺癌脑转移瘤患者远期预后的关键所在。

脑转移瘤；肺癌；伽玛刀；随访；预后

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.05.005

[First-author’s address] Department of Neurosurgery, The 309thHospital of PLA, Beijing 100091, China.

目前，肺癌是世界发病率最高的肿瘤，而当肺癌患者发生脑转移时病程已进入晚期阶段，临床表现病情严重，成为肺癌治疗失败的常见原因之一[1]。由于颅内转移瘤影像常表现为边界清楚的类圆形病灶，同时放射生物学特性为早反应组织，因而适用于立体定向放射外科治疗[2]。伽玛刀作为立体定向放射外科的代表技术，疗效确实且微创，日渐成为治疗肺癌脑转移瘤的重要手段[3]。因此，该项技术治疗脑转移瘤的远期预后评估具有重要意义。本研究通过总结肺癌脑转移瘤行伽玛刀治疗的临床资料，评估远期生存情况并且探讨相关影响因素。

1　资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2010年1月至2012年12月收治的132例肺癌脑转移瘤患者，排除以往行全脑放疗和非首次伽玛刀治疗患者，纳入单纯采取伽玛刀治疗的患者。其中男性82例，女性50例；年龄33～81岁，平均年龄为(55.43±15.76)岁，≥60岁60例，＜60岁72例。患者经头颅增强核磁共振(MRI)明确脑转移瘤诊断均为结节型，出现转移灶前行肺癌根治术的患者57例(占43.18%)，术后均采取肺癌化疗治疗，采取胸部放射治疗的患者49例(占37.12%)。因合并肺外转移灶未行手术的患者75例(占56.82%)，其中肺癌原发灶时已经合并脑转移瘤的患者76例(占57.58%)，患者经肺部和颅外转移病灶活检后采取放射治疗和化疗。手术和活检证实病理为鳞癌8例(占6.06%)，腺癌39例(占29.54%)，类癌9例(占6.82%)，小细胞癌76例(占57.58%)。

1.2治疗方法

使用OUR-XGD型旋转式头部伽玛刀，在局麻下安装立体定位框架，通过螺丝将定位框架与颅骨形成刚性连接，使用MRI行3 mm层厚增强扫描，将图像传输至OUR伽玛刀TPS治疗计划系统，配准定位坐标点，勾画头部外轮廓、靶区及需要保护的重要器官(如眼球、视神经等)。在进行治疗规划时使用40%～70%的等剂量曲线包绕肿瘤，周边剂量为15～17 Gy，中心剂量为24～37.5 Gy。对于脑干转移瘤(肿瘤发现时一般较小)为了保护脑干、减少辐射损伤可采取分割治疗，使用60%～70%的等剂量曲线包绕肿瘤，周边剂量为8.5～9.0 Gy，1次/d，共2 d。对于直径≥3.5 mm的肿瘤患者一般状态较好、无明显高颅压症状也可行分割治疗，使用40%～50%的等剂量曲线包绕肿瘤，周边剂量为8.5～9.0 Gy，1次/d，共2 d。分割患者均戴头架过夜，螺丝创口处给予酒精纱布包扎[4]。治疗后给予脱水及激素治疗，并根据病情逐渐减量。

1.3远期生存随访

治疗远期疗效评估于术后6个月进行，以死亡为终点事件，统计累积生存病例，随访截止至2013年12月。

1.4统计学方法

记录患者年龄、性别及肺癌病理类型，记录转移瘤部位、大小、数目以及是否颅外转移，记录治疗前KPS和PRA评分以及原发灶与脑转移瘤诊断时间间隔等资料。生存分析中以死亡为终点事件，进行Gehan法统计分析，计算中位生存时间，绘制Kaplan-Meier曲线，采用log-rank进行终点事件的单因素分析，Cox回归模型进行多因素预后分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1远期生存情况

患者治疗到末次随访间隔时间6～48个月，死亡74例(占56.06%)，其中恶液质51例(占38.64%)，肺部感染23例(占17.42%)；删失值58例(占43.94%)。失访20例(占15.15%)，均由于失去联系。经Gehan法统计分析，中位生存时间为22个月，其中12个月累计生存率66.67%，24个月累计生存率26.52%，36个月累计生存率9.85%，48个月累计生存率1.52%。绘制Kaplan-Meier曲线显示生存情况(如图1所示)。

图1　肺癌脑转移瘤患者伽玛刀治疗后Kaplan-Meier生存曲线图

2.2远期生存单因素分析

Log-rank统计分析显示病理类型、转移瘤部位、转移瘤数目、是否颅外转移、治疗前KPS评分以及治疗前RPA评分等对伽玛刀术后远期死亡影响差异有统计学意义(x2=23.271，x2=7.145，x2=6.771，x2=18.960，x2=35.737，x2=38.370；P＜0.05)；年龄、性别、转移瘤大小、原发灶与脑转移瘤诊断时间间隔等因素无显著差异，其结果见表1。

表1　肺癌脑转移瘤伽玛刀术后远期生存单因素比较分析[例(%)]

2.3远期生存多因素分析

Cox回归模型进行多因素分析显示，颅外转移和治疗前RPA评分是影响远期生存率的独立危险因素(x2=9.134，x2=10.964；P＜0.05)，其影响大小见表2。

表2　远期生存Cox多因素分析结果

3　讨论

肺癌晚期肿瘤远处转移时，未治转移瘤自然病程的中位生存期仅1～3个月。开颅手术治疗脑转移瘤能够迅速缓解肿瘤占位效应解除脑疝，适于原发肿瘤已经稳定控制、无手术禁忌证、年龄＜65岁及KPS＞80分的患者[5]。有研究证实，通过手术方法能够使转移瘤患者免于因头部原因死亡[6]。然而，符合手术切除适应症的脑转移瘤患者有限，如高龄、多发、累及重要部位的转移瘤不宜采取开颅手术方法[7]。

伽玛刀作为脑转移瘤的微创治疗手段，其疗效逐渐得到认可，单纯伽玛刀治疗对肺癌脑转移瘤患者远期预后的影响显著。本研究结果显示，患者死亡病例为74例(占56.06%)，其中恶液质51例(占38.64%)，肺部感染23例(占17.42%)，均未死于头部。经Gehan法统计分析，中位生存时间为22个月，其中12个月累计生存率为66.67%，24个月累计生存率为26.52%，36个月累计生存率为9.85%，48个月累计生存率为1.52%，其结果令人满意。影响脑转移瘤的伽玛刀治疗远期生存的因素可以分为颅内因素和颅外因素，两种因素之间可以相互影响。

3.1颅内影响因素

(1)通过影响原发肿瘤是否能够得到有效控制而影响脑转移瘤的治疗转归，如性别、年龄等。通过影响伽玛刀局部治疗剂量来影响肿瘤局部控制率的因素，如肿瘤大小、数目、是否累及重要部位等。良好的肿瘤免疫能够预防肿瘤复发转移，减少死亡。男性肿瘤患者吸烟、饮酒等影响肿瘤免疫的不良嗜好多于女性，可能降低伽玛刀治疗疗效[5]。高龄患者自身免疫能力下降，肿瘤易于复发转移，影响远期治疗效果[6]。

(2)本研究年龄和性别均未显示与远期生存显著相关，考虑本组研究中高龄患者年龄集中于60～65岁之间，并非死亡高危年龄，同时在良好的肿瘤综合治疗加上有效的伽玛刀治疗下，这两个因素未对死亡造成直接影响。脑转移瘤体积大时，放射性累及周围的正常神经组织较多，出于保护正常组织和减少放射性损伤的考虑，转移瘤的放射剂量受到限制，因此造成疗效降低[7]。但是通过分割治疗，同样能够达到有效控制颅内肿瘤的目的，使患者免于死于颅内转移。因此，本研究未显示肿瘤直径显著影响远期生存。当肿瘤累及脑干、丘脑和视神经等重要解剖部位时，由于保护重要结构必须限制伽玛刀局部剂量，因此影响治疗效果[8]。

(3)本研究单因素显示，该因素与远期生存显著相关。转移瘤数目多是颅外原发肿瘤未得到良好控制的一种表现，单因素分析显示转移瘤数目与远期生存显著相关[9]。多因素分析未显示累及重要部位和肿瘤数目为独立危险因素，考虑患者远期生存的核心问题仍在于颅外原发肿瘤的控制情况。

3.2颅外影响因素

(1)颅外因素包括原发肿瘤病理类型、是否颅外转移、治疗前KPS评分、治疗前RPA评分、原发灶诊断与脑转移时间等。合并颅外转移灶的患者，不同器官的转移癌之间存在相互影响，当综合治疗难以兼顾时，颅内肿瘤易于复发[10]。

(2)在颅外肿瘤对患者远期生存起主导作用的背景下，本研究显示，该因素是影响患者远期生存的独立危险因素。有文献报道，小细胞肺癌的病理高度恶性，侵袭能力强，易于复发和转移，不利于颅内外肿瘤的控制，治疗前KPS评分低的患者往往原肿瘤和颅内转移灶的病情均较重，一般情况差，同时伴随免疫功能下降[11-12]。治疗前RPA评分高的患者原发肿瘤未得到满意控制，同时KPS评分低，因此肿瘤易于复发[13]。本研究单因素分析均显示上述因素与伽玛刀治疗远期生存显著相关。但多因素分析仅显示RPA评分为影响患者远期生存的独立危险因素。考虑原因在于RPA评分特异性地针对患者颅外肿瘤情况进行评估，而KPS评分和肿瘤病理缺乏这一特异性。

(3)原发肺癌与脑转移瘤同时发现时患者尚未经过治疗，其中相当一部分患者的原发和转移病灶对肿瘤综合治疗敏感，但在原发肺癌经过治疗后发生脑转移，在一定程度上表明原发肿瘤控制不良，进而降低伽玛刀治疗疗效[14]。研究未显示原发肺癌与脑转移瘤同时发现对远期生存影响差异有统计学意义，其原因为在患者忽视检查的情况下发生脑转移瘤时难以直接体现原发肿瘤的控制情况。

4　结语

伽玛刀治疗能够有效控制颅内转移瘤，使患者免于颅内原因死亡。颅外原发肿瘤对肺癌脑转移瘤患者的远期生存的影响起主导作用，故注重颅外肿瘤的控制，配合有效的伽玛刀治疗是改善肺癌脑转移瘤患者远期预后的关键。本研究属于单中心的回顾性研究，存在样本量的影响和一定程度的偏倚，因此在改善患者远期生存的具体措施方面有待进一步开展前瞻性、多中心的随机对照试验。

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Long-term survival analysis for patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife surgery

YU Jian-chen, TANG Ke, ZHAO Ya-qun, et al
China Medical Equipment,2015,12(5)∶16-19.

Objective∶ To analyze the clinical characteristics of patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife radiosurgery and discuss the influencing factors of long-term survival. Methods∶ The clinical characteristics of 132 cases with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife surgery were collected retrospectively. Age, gender, pathological type, position, size, quantity, extracranial metastases, KPS and PRA score before radiosurgery, and interval of diagnosis between primary lesion and brain metastases were recorded. Log-rank method and Cox regression model were employed to perform univariate and multivariate analysis respectively for long-term survival. Results∶ Median survival time was 22 months and accumulative survival rate was 66.67% at 12 months, 26.52% at 24 months, 9.85% at 36 months, 1.52% at 48 months, respectively. Pathological type, position, quantity, extracranial metastases, KPS and PRA score before radiosurgery, et al were revealed as the factors significantly related to long-term survival by log-rank analysis. Then, extracranial metastases and PRA score before radiosurgery were shown as independent predictors for long-term survival by Cox regression model. Conclusion∶ Primary tumor controlling actively combined with effective Gamma Knife radiosurgery plays a predominant role to improve the long-term prognosis for patients with brain metastases of pulmonary cancer.

Brain metastases; Pulmonary cancer, Gamma knife surgery; Follow-up; Prognosis

1672-8270(2015)05-0016-04

R734.2

A

首都卫生发展科研专项(2014-4-5073)“计算机桥小脑角区手术虚拟现实微创化检验和临床实践”①解放军第309医院神经外科 北京 100091

tkshoushudao@sina.com

2014-12-25