万古霉素群体药动学模型在神经外科重症患者中的应用

王 嵘，朱怀军，黄玉杰，罗雪梅，尹华云，乔小云

神经外科重症加护病房患者，多为颅脑手术后，由于术中暴露时间长，术后留置脑部或腰大池引流管，发生感染概率增加，其病原菌中革兰阳性细菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE）明显增加［1］。万古霉素被广泛用于这类感染的预防与治疗。万古霉素是时间依赖性抗生素，血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的4倍产生有效杀菌作用，目前推荐对于重症感染者治疗期间有效的血药谷浓度宜维持在15～20 mg／L，过高的血药浓度会明显增加肾脏损害，过低的血药浓度则可能达不到治疗效果［1］。有效而快速地达到治疗剂量，并监测血药浓度是神经外科重症患者治疗的要点。目前认为，通过群体药动学模型（population pharmacokinetic，PPK）指导万古霉素使用，是解决这个难题的方法之一［2］。我院药学部前期通过非线性混合效应模型法（the nonlinear mixed-effects modeling approach，NONMEM）软件建立了万古霉素PPK 模型，本研究通过其计算后的预测值与临床实测值对比，并进行统计学处理，分析其在神经外科重症患者的有效性和实用性。

1 材料与方法

1.1 试验设计

本研究为回顾性资料收集，是对已建万古霉素PPK 模型验证，通过了本医院伦理委员会审查，未对患者产生额外的费用或损害。

入选标准为2013年3月—2014年3月期间在我科重症加护病房，临床给予万古霉素治疗的患者。排除标准为：①年龄小于16岁；②用药期间进行肾脏替代治疗；③使用万古霉素时间少于48 h；④怀孕等潜在影响其药动学患者；⑤临床数据不完整或不清楚；⑥非汉族患者。

收集患者的人口统计学、临床和实验室资料，包括性别、年龄、体重、血肌酐（sCr）、血白蛋白（ALB）和患者的给药方案。采用Cockcroft-Gault公式计算得到内生肌酐清除率（Ccr）。

万古霉素分别由浙江医药股份有限公司新昌制药厂（商品名来可信）和礼来（商品名稳可信）提供。

1.2 方法

1.2.1 给药剂量和计算方法 临床静脉给予万古霉素为0.5～1 g，每8或12小时给药。根据我院药学部前期研究建立的万古霉素PPK 模型，计算特定给药剂量下，万古霉素的稳态谷浓度群体预测值。PPK 模型为二房室模型，各参数如下：TVCL＝3.55×（CLCR／94.1）0.84，TVV1＝（62.8-ALB）×（AGE／57.9）0.37，TVQ＝7.04，TVV2＝35.4×（1＋0.81×GEND）×e（AGE-57.9）×0.03。其中TVCL 为清除率群体值；CLCR 为肌酐清除率；TVV1为中央室表观分布容积群体值；ALB 指白蛋白；AGE 为年龄；TVQ 为室间清除率群体值；TVV2为周边室表观分布容积群体值；GEND 指性别，女性为0，男性为1。

1.2.2 血药谷浓度测定方法 在万古霉素治疗第5个剂量以后，于万古霉素输注前30 min取静脉血1 mL，置于促凝管中，分离血清。血清标本用血药浓度分析仪（SYVA VIVA-E，德国西门子公司）对万古霉素血药浓度进行测定。测定方法的标准曲线范围为0～100 mg／L，检测灵敏度为2 mg／L，随行质控浓度为11.3 mg／L，平均偏差为1.21 mg／L。

1.2.3 数据处理 群体预测值和实际测定万古霉素稳态血药谷浓度，以相关系数R、平均绝对误差（MAE）、均方根误差（RMSE）评估预测值与实测值的差异。

2 结果

2013年3月—2014年3月，共收集我科重症加护病房患者42 例，其中男25 例，女17 例，年龄为（53±14）岁（22～78岁），体重为（61.6±10.2）kg。原发疾病为动脉瘤性蛛网膜下腔出血22例，高血压性脑出血12 例，脑外伤8 例。给药剂量为500～1 000 mg／剂，每日给药2～3剂。平均治疗11.8 d（3～34 d），5剂后进行血药浓度监测。收集患者在用药前30 min血样进行血药浓度监测，得到万古霉素的谷浓度。共得到万古霉素血药浓度53份，平均谷浓度 为10.9 mg／L（1.6～49.1 mg／L）。通 过NONMEM 软件建立的万古霉素PPK 模型（公式）获得的预测值，与实际测量值有显著相关性（r＝0.857，P＜0.001），见图1，MAE 为4.748、RMSE为6.412，平均绝对百分比误差（MAPE）为0.407 9，预测值的95%置信区间9.36～14.07，实测值的95%置信区间8.92～14.32。

进一步将肾功能指标波动明显（血肌酐波动大于10%）的患者剔除，对于患者的体重，采用3名医护人员独立预估，取平均值的方法进行规范计算，与实际测量值相关性r＝0.984 2，P＜0.001，MAE 为3.672 6、RMSE为0.307 3。

图1 万古霉素血药浓度实测值与预测值对比Figure 1 Plot of model-predicted versus observed concentrations in validation population with severe neurosurgical disease

3 讨论

PPK 是研究患者群体在给予临床相应剂量的某种药物后，个体间药物浓度差异的来源及相关性的学科。PPK 将经典药动学与统计学原理相结合，可较准确地估算出个体参数，优化给药方案，对临床治疗具有重要的指导意义。美国食品和药品管理局（FDA）大力提倡在药物开发过程中进行PPK 研究，并随着这一学科的发展，能对临床药物研究过程做出规范和指导［3］。

万古霉素的PPK 临床应用广泛，国外已有关于万古霉素在新生儿、肾功能障碍患者及恶性血液疾病患者等群体中的PPK 研究报道［2］。本研究以我院药学部前期收集全院给予万古霉素治疗的住院患者的临床资料和相关生物学指标，通过NONMEM 建立的万古霉素PPK 模型（公式），在神经外科重症患者中实际应用，验证其对万古霉素谷浓度的预测效果，两者有显著的相关性，提示万古霉素PPK 可以用于神经外科重症患者静脉滴注万古霉素前的预测和指导，提示万古霉素的血药浓度主要受到体重、年龄、血白蛋白浓度和肾脏清除的影响。

本实验提示PPK 预测值与实测值之间的差异仍高达40%，其主要原因之一是神经外科患者为昏迷患者，无法得到准确的体重数据。文献报道体重预估的误差在30%左右［4］，造成实际使用的偏差，我们在其后的工作中进行了方案的优化，包括询问家属和实际测量等。

万古霉素的血药浓度受肾脏清除的影响，PPK模型采用了血肌酐值推算内生肌酐清除率，其准确性比较好，但神经外科患者使用甘露醇和呋塞米利尿剂，部分接受了对比剂，均对肾功能有影响，研究发现血尿素氮、肌酐、尿酸在神经科重症加护病房治疗期间变量有改变，特别是一些病情变化较快的患者，其临床数据波动更大，万古霉素有一定肾毒性，如果患者发生肾功能损害，其血肌酐、肌酐清除率等可能会成倍升高［4-5］。除此之外，重症患者的营养消耗对于血肌酐的值也有影响，均对PPK 模型预测万古霉素的血药谷浓度有干扰，我们在实际工作中，可以动态地多次计算，弥补缺陷。

研究还发现，常规在万古霉素使用第5剂后进行血药浓度监测，而部分患者万古霉素血药浓度达到稳态需要3～4 d，所以导致实测的万古霉素血药谷浓度并没有达到稳态。本试验中肾功能不全的患者，由于内生肌酐清除率小，PPK 模型提示万古霉素血药谷浓度需要较长时间达到稳态，计算和实测的万古霉素血药谷浓度均过大（＞30 mg／L），因此对于这部分患者，给予万古霉素治疗需要慎重，建议个体化用药。

目前，我们神经外科重症加护病房在静脉输入万古霉素前，常规采用该群体药动学模型，具体的步骤如下：第1步：请3名护士独立评估患者体重，结合家属提供的体重数据，得出体重估计值或是通过有称重功能的电子床得出实际值；第2步：根据患者的性别、年龄、体重、sCr、ALB，计算给予某个万古霉素治疗方案中，达到稳态的时间和谷浓度预测值，确定合适的剂量和使用时间间隔；第3步：给予万古霉素输液治疗；第4 步：对于肾功能有损害或是肾功能、ALB等明显波动、以及需要特殊关注的患者，在到达稳态时间后检测万古霉素实际血药浓度，验证和调整药物使用的策略。

治疗药物监测的主要目的是预测患者的血药浓度变化和实现个体化给药，通过建立患者PPK 模型，结合个体特征和特定给药方案可以仿真并预测出患者的血药浓度。与传统调整给药方案的方式相比，采用PPK 方法进行个体化给药表现出明显的优势。可以更好地将血药浓度控制在治疗浓度范围内［5］，在神经外科重症监护中对有效治疗具有使用价值，可以使患者的万古血药浓度迅速达到和维持在有效治疗药物浓度范围内。

［1］武元星，陈光强，王强，等.神经外科术后静脉输注万古霉素时血清和脑脊液药物浓度变化［J］.中华神经外科杂志，2011，27（1）：73-76.

［2］Mangin O，Urien S，Mainardi JL，et al.Vancomycin pharmacokinetic and pharmacodynamic models for critically ill patients with post-sternotomy mediastinitis ［J］.Clin Parmacokinet，2014，53（9）：849-861.

［3］Marsot A，Boulamery A，Bruguerolle B，et al.Vancomycin：a review of population pharmacokinetic analyses［J］.Clin Pharmacokinet，2012，51（1）：1-13.

［4］Lee E，Winter ME，Boro MS.Comparing two predictive methods for determining serum vancomycin concentrations at a Veterans Affairs Medical Center［J］.Am J Health Syst Pharm，2006，63（19）：1872-1875.

［5］Thomson AH，Staatz CE，Tobin CM，et al.Development and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target concentrations［J］.J Antimicrob Chemother，2009，63（5）：1050-1057.