氯沙坦钾联合辛伐他汀对糖尿病腹膜透析患者氧化应激的影响

刘华，刘翠兰，程锦绣，陆继芳，刘圣君

氯沙坦钾联合辛伐他汀对糖尿病腹膜透析患者氧化应激的影响

刘华，刘翠兰，程锦绣，陆继芳，刘圣君

目的对比观察期为12周的氯沙坦钾与辛伐他汀联合治疗对糖尿病腹膜透析患者氧化应激指标的影响。方法收集2型糖尿病合并糖尿病肾病终末期新进入持续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者80例，随机分为2组：对照组40例腹膜透析及常规治疗；治疗组40例在对照组基础上给予氯沙坦钾50 mg，1次/d，辛伐他汀分散片20 mg，每晚1次。对比2组透析前及透析12周后糖化血红蛋白（HbA1C）、胰岛素用量、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、丙二醛（MDA）、同型半胱氨酸（Hcy）等指标变化。结果2组HbA1C治疗前后及组间差异均无统计学意义（P＞0.05），2组在CAPD治疗后所用胰岛素剂量均较透析前增加，其中治疗组低于对照组（P＜0.05）；透析后，治疗组SOD、GSH-PX表达水平均高于治疗前和对照组，MDA和Hcy均低于治疗前和对照组（P＜0.05）；对照组GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy则高于治疗前（P＜0.05）。结论氯沙坦钾联合辛伐他汀对糖尿病腹膜透析患者氧化应激指标的改善疗效确切。

腹膜透析，持续不卧床；糖尿病肾病；氧化性应激；药物疗法，联合；氯沙坦钾；辛伐他汀

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的微血管并发症，是导致终末期肾病的主要病因之一。终末期DN患者因心功能差、血管条件差等原因，建立血液透析通路困难，因此行腹膜透析者逐渐增多。研究证实，DN患者普遍存在增强的氧化应激反应，而氧化应激反应在DN的发生发展中起关键作用，并且与其预后紧密相关［1］。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及他汀类药物的抗氧化应激治疗在心脑血管疾病及DN透析前阶段研究较多，但在DN终末期行腹膜透析患者中的抗氧化应激治疗重视度并不高，应用也不广泛，其是否仍能发挥有效抗氧化应激作用，从而进一步起到减少心脑血管并发症及对残余肾保护作用的相关研究较少。本研究旨在观察氯沙坦钾与辛伐他汀联合治疗在DN腹膜透析患者中对氧化应激的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年8月—2014年8月于我院肾内科就诊的2型糖尿病合并DN终末期，进而行持续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者80例。入选患者均符合2010年中国2型糖尿病防治指南中的糖尿病及DNⅤ期的诊断标准。排除标准：有重度心功能不全（左室射血分数＜0.35）、心肌梗死、脑梗死及脑出血等病史、严重营养不良者；存在糖尿病酮症及乳酸酸中毒等严重并发症者；近1个月使用其他抗氧化药物患者。随机数字表法分为对照组及治疗组，2组年龄、性别构成、糖尿病病程差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究获得我院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

Tab.1Comparison of general data between two groups of patients表1 2组患者一般情况比较

1.2 方法透析前和透析后2组均进行为期12周的观察，均使用百特的双联腹膜透析管路和腹透液2 000 mL/次，3～4次/d，存腹时间白天4～6 h，夜间8 h。由腹透专职护士和医师进行门诊随访。观察期间，对照组给予常规胰岛素治疗控制血糖，对症降压（不包括ARB）、纠正贫血等。治疗组在对照组常规治疗基础上，给予氯沙坦钾（缓宁，扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司）50 mg/次，1次/d，辛伐他汀分散片（辛可，广州南新制药有限公司生产）20 mg，每晚1次。

1.3 标本采集及指标测定开始CAPD治疗前及治疗后12周，记录2组胰岛素用量，采取空腹静脉血，测定并比较2组治疗前后的糖化血红蛋白（HbA1C）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、丙二醛（MDA）、同型半胱氨酸（Hcy）等。

1.4 统计学方法采用SPSS 15.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用表示，2组间比较用t检验，透析前后比较用配对t检验。计数资料组间比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12 组糖化血红蛋白和胰岛素用量比较2组HbA1C治疗前后及组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；2组透析后胰岛素用量均较透析前增加，其中治疗组低于对照组（P＜0.05），见表2。

Tab.2Comparison of Glycosylated hemoglobin and insulin dosage between two groups of patients表2 2组糖化血红蛋白和胰岛素用量比较（n=40，）

Tab.2Comparison of Glycosylated hemoglobin and insulin dosage between two groups of patients表2 2组糖化血红蛋白和胰岛素用量比较（n=40，）

＊＊P＜0.01；表3同

组别治疗组对照组t H b A 1 C（%）透析前7 . 0 1 ± 1 . 4 2 6 . 8 2 ± 1 . 3 9 0 . 6 0 5透析后7 . 2 5 ± 1 . 8 2 7 . 1 6 ± 1 . 2 7 0 . 2 5 6 t t 0 . 6 5 8 1 . 1 4 2胰岛素用量（I U / d）透析前2 1 . 3 8 ± 5 . 6 3 2 2 . 5 3 ± 3 . 8 4 1 . 0 6 7透析后3 1 . 2 6 ± 3 . 6 7 3 4 . 1 5 ± 4 . 3 8 3 . 1 9 9＊＊9 . 2 9 8＊＊1 2 . 6 1 7＊＊

2.22 组SOD、GSH-PX及MDA等氧化应激指标比较治疗组透析后SOD、GSH-PX表达水平均高于透析前，亦高于透析后对照组；MDA和Hcy均低于透析前，且低于透析后对照组（P＜0.05）。对照组GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy则高于透析前（P＜0.05），见表3。

Tab.3Comparison of Oxidative stress index between two groups of patients表3 2组氧化应激指标比较结果（n=40）

Tab.3Comparison of Oxidative stress index between two groups of patients表3 2组氧化应激指标比较结果（n=40）

G S H -P X（U / L）透析前1 6 7 . 8 5 ± 1 8 . 3 4 1 6 9 . 4 5 ± 1 4 . 2 3 0 . 4 3 6组别治疗组对照组t S O D（U / m L）透析前7 5 . 4 7 ± 0 . 6 5 7 5 . 1 2 ± 1 . 4 2 1 . 4 1 7透析后9 1 . 8 3 ± 1 . 2 2 7 4 . 4 5 ± 2 . 3 6 4 1 . 3 7 1＊＊t t t t 7 4 . 8 4 0＊＊1 . 5 3 9透析后2 0 1 . 7 3 ± 1 0 . 6 9 1 4 3 . 6 1 ± 1 2 . 7 8 2 2 . 0 6 5＊＊1 0 . 0 9 4＊＊8 . 5 4 5＊＊M D A（μ m o l / L）透析前1 7 . 5 8 ± 0 . 8 3 1 7 . 5 2 ± 1 . 4 2 0 . 2 4 5透析后1 2 . 8 4 ± 2 . 2 1 2 0 . 8 1 ± 1 . 5 4 1 8 . 7 3 5＊＊1 2 . 7 0 1＊＊9 . 9 3 4＊＊H c y（μ m o l / L）透析前1 6 . 2 9 ± 0 . 4 6 1 6 . 0 6 ± 1 . 3 3 1 . 0 3 4透析后1 2 . 8 4 ± 1 . 2 7 1 9 . 4 6 ± 2 . 3 8 1 5 . 5 2 2＊＊1 6 . 1 5 9＊＊7 . 8 8 9＊＊

3 讨论

研究已证实，血糖波动对大脑血管内皮功能有损害作用，能降低血管舒缩功能［2］。Johnson［3］认为糖尿病患者血管内皮组织的损伤伴随着氧化应激，提出优化糖化血红蛋白和血糖变异性可降低患者发生

并发症风险的治疗策略。一般情况下，腹膜透析患者使用含糖的腹透液可增加糖的吸收，不利于血糖控制，药物治疗需加强对血糖的控制并避免血糖较大波动。本研究结果显示，2组患者CAPD前后HbA1C差异无统计学意义，提示2组透析前后维持了较好的血糖控制；2组透析后胰岛素用量均较透析前增加，且治疗组低于对照组，但此结果是否与治疗组的抗氧化治疗有关，相关研究少见，尚需增加样本量进一步研究确认。

氧化应激是指机体在各种有害刺激下导致氧化系统和抗氧化防御系统失衡，从而产生机体组织的受损。研究证实，在糖尿病患者中普遍存在高糖诱导产生过多的活性氧集簇（ROS），使糖尿病患者氧化应激增强，表现为氧化应激的亢奋和抗氧化防御能力的减弱［4］。氧化应激是DN发生发展的关键环节［5］。高Hcy是引发动脉粥样硬化和脑卒中的独立危险因素之一，并导致氧化应激反应增强［6］。魏剑芬等［7］提出高Hcy通过促进活性氧过多产生，可导致氧化应激激活多元醇、晚期糖基化终末产物、蛋白激酶C、己糖途径，进而导致肾脏损伤，加速DN的进程。因此，有关糖尿病氧化应激的研究较多，但多局限于透析前患者。

一般情况下，在DN终末期进行腹膜透析的患者，心脑血管并发症是严重影响患者生存率及转归预后的最主要因素，但相关研究少见。本研究采用的2种药物分别属于ARB及他汀类。ARB能抑制血管紧张素Ⅱ诱导细胞产生的ROS，阻断晚期糖基化终末产物的产生，发挥抗炎抗氧化作用［8-9］。他汀类药物属于甲基羟戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，除了其经典的降脂作用外，近年发现其亦具有多效性的非降脂作用。研究显示，辛伐他汀可能通过下调各亚基的表达，从而抑制还原型辅酶氧化酶的活性，进而减少了ROS水平，发挥抗内皮氧化应激损伤的作用［10］。动物研究显示，瑞舒伐他汀能减弱Hcy对GSH-PX活性的抑制作用，加强氧化保护机制，抑制炎症反应［11］。本研究结果显示，治疗组透析后SOD、GSH-PX表达水平均高于透析前，亦高于透析后对照组；MDA和Hcy均低于透析前，且低于透析后对照组，表明在DN终末期患者中仍存在增强的氧化应激损伤，提示氯沙坦钾联合辛伐他汀的治疗起到了有效的抗氧化作用。对照组GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy则高于治疗前，表明未进行抗氧化治疗的DN终末期患者在腹膜透析过程中氧化应激情况还在进一步进展恶化。

综上所述，氯沙坦钾联合辛伐他汀对DN并行CAPD患者的抗氧化应激治疗切实有效，2种药物联合服用方便，不增加DN腹膜透析患者容量负荷，通过对氧化应激的抑制，可望减少血管及脏器损伤，降低并发症风险，改善CAPD患者的预后。

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（2015-03-18收稿 2015-06-25修回）

（本文编辑 陆荣展）

The effects of losartan potassium and simvastatin combination therapy on oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis

LIU Hua，LIU Cuilan，CHENG Jinxiu，LU Jifang，LIU Shengjun
Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Heibei North University，Zhangjiakou 075000，China

ObjectiveTo explore the effects of losartan potassium and simvastatin combination therapy on oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis through 12 weeks observation.MethodsDiabetic patients with end-stage nephropathy（n=80）who were treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis were randomly divided into two groups:control group who received routine treatment（n=40），treatment group who were given losartan potassium 50 mg，once per day and simvastatin 20 mg，once every night（n=40）.HbA1C，Insulin dosage，Oxidative stress indicators（SOD，GSH-PX，MDA and Hcy）were compared between two groups before and after peritoneal dialysis.ResultsThere was no significant difference of HbA1C between the 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.The insulin doses increased before dialysis in both groups after CAPD treatment.It is lower in the treatment group than that in the control group（P＜0.05）. The expression levels of GSH-PX and SOD in treatment group were higher while the expressions of Hcy and MDA were lower after treatment.The expressions of GSH-PX and SOD were higher while the expressions of Hcy and MDA were lower in treatment group than those in control group when comparing the same time point（P＜0.05）.GSH-PX expression level was lower while the expressions of MDA and Hcy were higher after dialysis than those before dialysis in control group（P＜0.05）.ConclusionLosartan potassium combined with simvastatin treatment can improve curative effect and oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis.

peritoneal dialysis，continuous ambulatory；diabetic nephropathies；oxidative stress；drug therapy，combination；Losartan potassium；Simvastatin

R587.24

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.029

河北北方学院附属第一医院肾内科（邮编075000）

刘华（1971），女，副主任医师，副教授，学士，主要从事临床肾脏病研究