4-磺酰胺基苯肼盐酸盐的合成研究

俞传明，石教勇，潘灵灵，王亚敏

医药化工

4-磺酰胺基苯肼盐酸盐的合成研究

俞传明，石教勇，潘灵灵，王亚敏

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州310014）

主要研究了由磺胺经重氮化反应合成4-磺酰胺基苯肼盐酸盐，考察了重氮盐还原反应中温度、Na2SO3投料量，对磺酰胺基苯肼成盐时盐酸用量对反应及产率的影响；同时考察了管式反应在4-磺酰胺基苯肼盐酸盐合成中的应用。

管式反应；4-磺酰胺基苯肼盐酸盐；重氮化；磺胺

4-磺酰胺基苯肼盐酸盐是合成非甾体抗炎药塞来昔布（Celecoxib）的重要中间体[1]，Celecoxib是一种新型的选择性COX-2抑制剂[2]，通过选择性抑制COX-2阻止前列腺素类物质的合成而达到抗炎、镇痛及退热作用。本药不良反应发生率远低于传统NSAIDs，现广泛用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎和骨关节炎等疾病的治疗[3]，因此塞来昔布具有巨大的市场前景。

关于4-磺酰胺基苯肼盐酸盐的合成方法主要有两种：（1）由对氯苯磺酰胺和水合肼通过亲核取代反应制得[4]，但其反应时间长（24 h）、产率低（55%）、反应条件苛刻、需使用毒性大的水合肼等；（2）以磺胺为原料，经重氮化、还原、水解等反应来制取[5]，该方法操作简单，反应时间短，原料易得、价格低廉，不需使用毒性大的水合肼等。重氮盐反应速度快，传统的釜式反应工艺由于所生成的重氮盐容易与原料反应而导致副产物增多且反应需低温进行，能耗较大，而管式反应在常温下进行，能耗更低；反应停留时间短；具有有效减少反应物与重氮盐返混，避免耦合副产物，产品质量稳定等优点[6]。本文采用管式反应和釜式反应两种不同工艺,分别对4-磺酰胺基苯肼盐酸盐合成做了研究。反应方程式如下（Scheme 1）：

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

Buchi B_540熔点仪，Varian_400型核磁共振仪，Thermo Finnigan LCQ Advantage质谱仪，管式反应器（本管式反应器管材为聚四氟乙烯，管道内径3.0 mm，外径4.0 mm，长度2.5 m）等。

4-氨基苯磺酰胺，亚硝酸钠，浓盐酸，亚硫酸钠。

1.2 重氮盐的合成

在装有温度计、机械搅拌、球型冷凝管的250 mL三口反应瓶中分别加入磺胺10.33g（0.06 mol）、36%浓盐酸20.64 g（0.20 mol）、水20 mL，开动搅拌，将反应瓶置于冰机中冷却到-5℃，再将溶于20 mL水中的亚硝酸钠4.22 g（0.06 mol）通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到反应液中，控制反应温度-5℃～0℃，待滴加完毕后继续搅拌5 min，得到淡黄色的重氮盐溶液。

1.3 重氮盐的还原、成盐

在装有温度计、机械搅拌、球型冷凝回流管的500 mL三口反应瓶中加入Na2SO326．46 g（0．21 mol）及水100 mL，搅拌使其完全溶解，在室温下（10℃～25℃）将已制好的重氮液缓慢加入，重氮液加完后测得混合液pH在6～7之间，然后移入油浴中使温度缓慢升到95℃反应1 h后，稍冷后缓慢加入浓盐酸20 mL，继续加热至95℃反应3 h，停止加热，再加入浓盐酸30．6 mL，停止搅拌，静置过夜后有鱼鳞片状固体析出，过滤，用冷水淋洗后烘干，得4-磺酰胺基苯肼盐酸盐11．73 g，HPLC检测含量为99．9%，收率87．4%。在后面的影响因素试验中，改变重氮盐还原时Na2SO3投料量、反应温度、成盐时的盐酸用量，其它条件均不变。

产品数据表征：淡黄色结晶状固体，熔点207．7℃～208．9℃。1H NMR（400 MHz,DMSO-d6）:δ 10．48（s,3H）,8．88（s,1H）,7．71～7．65（m, 2H）,7．18（s,2H）,7．07～6．97（m,2H）;ESI-MS:（m/z）:188[M+1]+。

1.4 管式反应对4-磺酰胺基苯肼盐酸盐合成的影响

反应装置图如下图Figure 1，反应过程为：从1中加入磺胺盐酸盐，磺胺浓度为0．90 mol/L；2中加入亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠浓度为1．80 mol/L。先开启高压计量泵P1，待磺胺液刚好泵入3时关闭计量泵，此时开启计量泵P2将亚硝酸钠水溶液泵入，待刚好泵入3时同时开始计量泵P1。控制两个管道中流量比为2:1均匀地通过各自的管道，从4中接所得的重氮液，重氮盐的还原、成盐等操作与1.3相同。

Figure 1

2 结果与讨论

2.1 温度对反应的影响

在釜式反应中，温度对重氮盐的还原有显著的影响，高温有利于反应的进行。收率随着反应温度的升高而增加，但还原温度超过95℃时收率不再增加，因此较佳反应温度为95℃，结果如表1：

表1 温度对反应的影响

2.2 Na2SO3投料量对反应的影响

Na2SO3投料量对重氮盐的还原有显著的影响，反应收率随着Na2SO3投料量的增加而升高，当Na2SO3用量为3．5 eq产率最高，由于原料Na2SO3便宜易得，故Na2SO3较佳投料量为3．5 eq，结果如表2：

表2Na2SO3投料量对反应的影响

2.3 盐酸用量对4-磺酰胺基苯肼成盐的影响

盐酸用量对4-磺酰胺基苯肼成盐影响较大。成盐时盐酸是在反应结束时加入的，作用是与对4-磺酰胺基苯肼成盐使结晶充分析出，加入过量的浓盐酸有利于结晶的析出。可能由于体系中溶剂量较大，导致盐酸浓度较稀，因此要加入较大的盐酸用量才能保证成盐析晶完全。当加入量为6．0eq时收率较高，结果见表3：

表3 盐酸用量对4-磺酰胺基苯肼成盐的影响

2.4 管材、管径对管式反应的影响

在管式反应中，管材、管径对反应影响不大，反应中考察了两种不同的管材（PTFE和316-L）和三种不同的管径（3、4、6 mm）的管式反应器，实验结果如表4：

2.5 流量对管式反应的影响

管式反应中考察了流量对反应的影响，发现流量对结果有较大影响，流量太小时，物料停留时间长，返混现象而导致副产物增加，当流量太大时，可能导致反应不完全。反应过程中发现：当1的流速为15.2 mL/min、2的流速为7.6 mL/min时，反应最好，收率为87.9%。

表5 磺胺流速对管式反应的影响

2.6 对比两种不同工艺对反应产率的影响

在4-磺酰胺基苯肼盐酸盐的合成中，中间体重氮盐的合成可以通过两种不同的工艺合成，即管式反应和釜式反应。两种工艺收率均较高且相差不大，但是由于釜式反应需低温反应，能耗更大且反应时间较长，温度不容易控制，故重氮盐合成中选管式反应工艺较好。

表6 不同工艺对4-磺酰胺基苯肼盐酸盐合成的影响

3 结论

本文以磺胺为原料，经重氮化、还原、成盐等反应，合成4-磺酰胺基苯肼盐酸盐，重氮盐的合成可以通过管式反应、釜式反应两种不同工艺实现。4-磺酰胺基苯肼盐酸盐通过两种不同工艺合成时收率相近，但管式反应与釜式反应相比有如下优点：反应不需在低温下进行，能耗更低；反应停留时间和温度容易控制。

[1]Reddy A R,Alla S,et al.An improved and scalable process for celecoxib:A selective cyclooxygenase-2 inhibitor [J].Org.Process Res,2009,13,98-101.

[2]Needleman P,Isakson P C,et al.The discovery and function of COX-2[J].J Rheumatol,1997,49（24），06-08.

[3]Roth S H,et al.NASIDs gastropathy[J].Archer Internal Medical,1996,15（6）:1623-1625.

[4]Blankenbuehler M,Parkin S,et al.Synthesis of 4-（1,4-diaryl-2H-cyclopent[d]pyridazin-2-yl）-benzenesulfonamides[J].Heterocycles,2002,57（12）,2383-2391.

[5]王新荣，黄海亭，孙振芳,等.对-磺酰胺基苯肼的合成[J].青岛化工学报,1990,11（4）:78-82.

[6]刘金强，李银革，刘伟,等.管道化合成间溴苯酚新工艺[J].浙江大学学报,2008,42（12）：2192-2194.

The Study of Synthesis for 4-Sulfonamidophenylhydrazine Hydrochloride

YU Chuan-ming*,SHI Jiao-yong,PAN Ling-ling,WANG Ya-min
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,Hangzhou，Zhejiang 310014,China)

The synthesis of reducing sulfanilamide via diazotization to 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride was dealt with.The effect of the factors on the reaction were discussed,such as the reaction temperature,the amount of sodium sulfite and the hydrochloric acid.The method of pipeline reaction in 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride preparing process was also investigated.

pipeline reaction;4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride;diazotization;sulfonamides

1006-4184（2015）5-0019-03

2015-01-14

俞传明（1961-），男，浙江杭州市人，教授，博导，主要从事药物及中间体的合成，E-mail：ycm@zjut.edu.cn。