256例局部晚期口腔癌的生存分析*

钟来平 孙坚 郭伟 涂文勇 竺涵光 季彤 胡永杰 李军 叶为民 徐立群 何悦 杨雯君 王延安 任国欣 殷秋明 蔡以理 杨溪 张陈平 张志愿

·临床研究与应用·

256例局部晚期口腔癌的生存分析*

钟来平 孙坚 郭伟 涂文勇 竺涵光 季彤 胡永杰 李军 叶为民 徐立群 何悦 杨雯君 王延安 任国欣 殷秋明 蔡以理 杨溪 张陈平 张志愿

目的：根据前瞻性临床试验随访数据，探讨晚期口腔鳞癌患者生存率提高的原因。方法：将2008年3月至2010年12月上海交通大学医学院附属第九人民医院256例晚期口腔鳞癌临床Ⅲ、ⅣA期患者分为试验组和对照组，即术前诱导化疗和非化疗联合根治性手术及同期修复重建术后接受放射治疗，再定期随访；生存分析采用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验。结果：256例患者中，术前诱导化疗组和手术组各128例，中位随访时间为60个月，5年总体生存率为61.7%，5年无病生存率为53.9%，术前诱导化疗组与手术组之间的总体生存率和无病生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：根治性手术切除肿瘤为主的综合序列治疗对提高患者生存率意义重大，功能性修复重建可以显著提高生存质量；诱导化疗不能整体提高局部晚期口腔鳞癌患者的生存率，但疗效好的患者可以显著生存获益。

口腔癌 生存率 手术 功能性修复重建 诱导化疗 放疗

口腔鳞癌是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，预后较差，5年生存率仅50%～60%，临床晚期（TNM临床分期Ⅲ、Ⅳ期）患者5年生存率更低［1-2］，但国内由于随访工作不完善，缺少相关完整随访下的生存率数据。目前对于局部晚期口腔鳞癌的治疗主要是以手术为主的综合序列治疗。诱导化学药物治疗（诱导化疗）在头颈鳞癌中存在一定价值，但也有临床研究对此提出了疑问，因此本研究开展了一个前瞻性的随机临床对照试验，探索术前TPF诱导化疗在局部晚期口腔鳞癌患者中的临床应用价值。超过5年的随访发现，纳入临床试验的患者生存率相当可观，达61.7%，虽然并未得出诱导化疗对于局部晚期（TNM临床分期Ⅲ、ⅣA期）口腔鳞癌患者整体生存获益的结论，但在试验中得出较理想的5年生存率，需要对

原因进行讨论，现报道如下。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1病例选择本研究选取256例局部晚期口腔鳞癌患者，随机进入术前TPF诱导化疗的临床试验，其中试验组（术前诱导化疗组）和对照组（手术组）各128例。该临床试验的目的在于研究术前TPF诱导化疗能否提高局部晚期口腔鳞癌患者的生存率，临床试验的注册号为NCT01542931（ClinicalTrial.gov），临床试验的伦理审批号为上海交通大学医学院附属第九人民医院2008［12］。主要研究终点为生存率。患者及家属均知情同意。

1.1.2患者纳入标准原发局部晚期口腔鳞癌患者，即临床Ⅲ、ⅣA期（T1～2N1～2M0或T3～4N0～2M0，UICC 2002年TNM分期）患者，年龄18～75岁。肿瘤外科医生评估为可切除者，KPS评分＞60分，治疗前未接受放疗或化疗，治疗前5年内无其他恶性肿瘤病史。

1.2方法

1.2.1治疗方案及操作标准试验组：术前TPF诱导化疗+手术+术后放疗；对照组：手术+术后放疗。TPF诱导化疗标准：化疗前在肿瘤边缘外标记前、后、左、右4个点，多西他赛采用75 mg/m2d1，顺铂75 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶750 mg/m2d1～5，每3周为1个周期，共2个周期，化疗药物减量方法按常规操作。化疗后2周手术。手术标准：指定有丰富经验的外科医生进行规范化治疗，强调根治性切除原发病灶和全颈淋巴结清扫术，术后缺损采用带蒂或游离皮瓣修复。根治性切除的安全缘为1.5 cm，术中冰冻切片确保手术安全缘。术后放疗标准：放疗时间为术后4～6周以内，每周5次，每次1.8～2.0 Gy，共6周，总剂量54～60 Gy，肿瘤若侵犯淋巴结包膜外、血管等，总剂量为66 Gy。

1.2.2评价方法及指标诱导化疗疗效评价采用影像学和病理学方法［3-4］，分别为RECIST 1.0和病理学评价标准，放疗和化疗不良反应的评估标准为CTCAE 3.0。

1.2.3随访及预后指标治疗后随访周期：前两年每3个月随访1次，第3～5年每6个月随访1次，5年以上为每年随访1次，随访率为98.8%。预后指标采用总生存率（从随机化时间至死亡）和无病生存率（从随机化时间至肿瘤复发或死亡）。

1.3统计学分析

描述性分析采用病例数和百分比表示，生存分析采用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验，有效性分析采用ITT原则。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者

患者入组时间从2008年3月至2010年12月。共入组256例，其中试验组和对照组各128例，人口学资料见表1。入组后有5例患者退出研究（试验组4例，对照组1例），3例患者（试验组）发生意外死亡（与肿瘤事件和治疗无关），26例患者未完成所有的治疗流程（试验组12例，对照组14例），中位随访时间为60个月。

表1256 例口腔鳞癌患者的基线资料Table 1Baseline characteristics of 256 patients with advanced oral cancer

表1256 例口腔鳞癌患者的基线资料（续表1）Table 1Baseline characteristics of 256 patients with advanced oral cancer

2.2治疗情况

试验组完成TPF诱导化疗的124例患者中，临床评价：CR 10例（8.1%），PR 90例（72.6%），SD 21例（16.9%），PD 1例（0.8%），2例未能评价；有病理评价的119例患者中，病理有效（肿瘤细胞量残留＜10%原肿瘤细胞量）33例（27.7%），病理无效（肿瘤细胞量残留≥10%原肿瘤细胞量）86例（72.3%）；所有接受手术治疗的248例患者，手术切缘均为阴性，其中229例（92.3%）患者接受了手术同期皮瓣修复缺损，217例（87.5%）患者接受了术后放疗。

2.3预后情况

256例患者的中位随访时间为60个月，5年总体生存率为61.7%（图1），5年无病生存率为53.9%（图2）。试验组与对照组之间的总体生存率和无病生存率比较无显著性差异（P=0.350，P=0.160）。但试验组中TPF诱导化疗病理有效的患者总生存率显著优于病理无效的患者（P＜0.05）。同期行修复重建手术的口腔鳞癌患者，同时获得较为满意的生存质量（图3）。

图1256 例晚期口腔癌患者总生存率的生存曲线Figure 1Overall survival curves of 256 patients with advanced oral cancer

图2256 例晚期口腔癌患者无病生存率的生存曲线Figure 2Disease-free survival curves of 256 patients with advanced oral cancer

▶A.Incision of the maxillary gingival cancer；B.Maxillary defect after radical resection；C. Design of a scapular flap；D.Rigid internal fixation of a scapular flap with concurrent dental implants；E.Effective wound healing；F.Transgingival structure of dental implants；G.Panoramic radiography；H.Arch of the dentition after denture recovery；I.Effective dental occlusion after denture recovery图3上颌牙龈鳞癌的切除与功能性重建Figure 3Functional reconstruction of maxillary defect after radical resection of the left maxillary gingival cancer

3 讨论

3.1随机临床前瞻性试验开展的背景及结论

目前局部晚期口腔鳞癌的治疗方案是以手术为主的综合序列治疗，已经被临床医师广泛接受。诱导化疗在头颈鳞癌中的应用是目前临床研究热点之一，已有多个临床随机对照试验和Meta分析发现诱

导化疗可以提高头颈鳞癌的临床疗效，尤其是PF诱导化疗方案［5-6］。近年来，TPF诱导化疗逐渐被用于头颈鳞癌的临床治疗，如TAX323和TAX324研究，认为TPF诱导化疗与PF诱导化疗方案相比，更能够提高头颈鳞癌的疗效［7-9］。但是也有新的临床试验提出质疑，如DeCIDE研究和PARADIGM研究，发现TPF诱导化疗并不能整体提高头颈鳞癌患者的临床疗效，需要进一步研究［10］。在口腔鳞癌中，尚无高级别的临床医学证据证明TPF诱导化疗的疗效。本研究开展的临床试验证明，TPF诱导化疗不能整体上提高局部晚期口腔鳞癌患者的生存率，但可诱导化疗疗效好的患者生存获益。

3.2与国际知名头颈中心的生存率数据比较

虽然本临床试验从整体上未能证明TPF诱导化疗可以整体提高局部晚期口腔鳞癌患者的生存率，但是通过临床研究，尤其是标准化操作的实施，提高了这部分Ⅲ期和ⅣA期患者的整体生存率，5年总生存率达到61.7%，5年无病生存率达53.9%，其中病理诊断无淋巴结转移患者（pN0）5年总生存率为71.5%，有淋巴结转移患者（pN阳性）5年总生存率为55.8%。

国际头颈癌预后联合会［International Consortium for Outcome Research（ICOR）in Headand Neck Cancer］于2013年发表了包括美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center在内的头颈外科或耳鼻咽喉-头颈外科等11个国际知名头颈外科治疗中心的生存率报道，以Ⅲ期和Ⅳ期患者为主（占78%）4 254例口腔癌患者5年总生存率为56%，5年无病生存率为55%；其中病理诊断无淋巴结转移患者（pN0）5年总生存率为66%，有淋巴结转移患者（pN阳性）5年总生存率为43%［11］。

根据国内外的生存数据，本组全部为Ⅲ期和ⅣA期患者，得出的5年总生存率与国际11个国际知名头颈外科治疗中心的生存率相比，高出5.7%；尽管本组5年无病生存率降低1.1%［11］；但该研究中22%患者属于Ⅰ、Ⅱ期。针对病理诊断淋巴结转移阴性（pN0）和阳性（pN阳性）患者的5年总生存率，本组分别提高了5.5%和12.8%。

3.3提倡根治性外科手术切除病灶

口腔癌治疗失败的原因在于原发病灶局部未控、颈部未控和远处转移，合计近70%的前两位致死原因的原发病灶与颈部未控，均需要手术作为主要治疗手段。外科根治仍然是口腔癌的首选治疗方式，虽然在一个世纪以来，化疗、放疗和生物治疗陆续出现，但并未改变存在时间最久的外科手术的地位［12］。

NCCN头颈癌治疗指南（2013年版）当中，对于早期口腔癌首先可选的治疗方案为手术或放疗，手术后有多个淋巴结转移、包膜外转移、切缘阳性或肿瘤侵犯神经血管时才考虑联合放疗或化疗，而放疗若未完全控制肿瘤，仍然需要救治性手术干预；对于中晚期的口腔癌，首先可选的治疗方式为手术治疗或进入临床试验，手术治疗的方案为原发病灶切除及颈淋巴结清扫术，必要时联合放疗或同步放化疗。根据NCCN的方案，手术无论对于早期还是晚期口腔癌均至关重要，既是首选治疗方式，也可是其他治疗方式无效时的救治性手段［12］。相对于国外发达国家患者对临床试验的接受程度，国内晚期患者很少主动进入临床试验，基本将手术作为唯一治疗手段。因此，手术对于国内口腔癌治疗的作用不可替代。在本研究开展的前瞻性试验中，所有纳入病例必须由具备丰富口腔癌根治经验的医生进行手术，这也是生存率比较理想的重要原因。

3.4功能性修复重建对提高患者生存质量和生存率的重要意义

外科根治必须有足够的修复重建能力作保证。口腔癌外科切除术后带来舌、颊、颌骨等功能器官的缺损，严重影响了患者外形、吞咽与言语功能［13］。是否同期开展功能性修复重建存在一定的争议。不同意同期修复的外科医生认为：对于晚期、有淋巴结转移的患者，本身复发率可达到25%～45%，预后可能较差，作同期修复重建本身可能是财力和人力上的浪费，而且还带来了肿瘤区域组织结构的混乱，不利于复查［14-16］。提倡进行同期修复重建的外科医生则认为口腔癌手术后带来了舌、颊和颌骨的缺损，导致咀嚼、吞咽和言语功能障碍，将严重影响患者的营养状况，引起局部疼痛，体质量减轻、免疫功能下降等，影响预后。这些患者若进行游离皮瓣转移等有效修复重建手段功能性重建外形、咀嚼和言语等功能后，除了可以改变营养状况外，还可以改善患者外形、交流能力，解决患者原有的“被隔离”和“自我封闭”的心理状况，改善患者的生存质量。另外，口腔癌的治疗不仅需要外科治疗，还需要化疗和放疗的共同参与，外科医生要掌握大多数患者的按期愈合，提高患者的全身情况，以耐受并完成其他治疗，其中修复重建起到了很重要的作用。而且没有证据发现，同期修复重建后影响患者复查时发现肿瘤复发［17-18］。为此Mücke等［19］对1992年至2006年间773例患者进行了回顾性研究，274例接受同期修复重建的患者5年生存率为66.2%，499例未接受修复重建患者5年生存率为58.8%，差异有统计学意义，原因除了生存质量外，还考虑到修复重建手段保证外科医生在切除时

更容易达到切缘阴性。本研究入组病例当中，92.3%患者均施行了同期的修复重建，这对于可彻底切除的口腔癌患者能够生存获益。

规范化根治性手术切除肿瘤为主的综合序列治疗对提高生存率作用不可替代，功能性修复重建可以明显提高患者的生存质量、保证联合治疗手段的实施，进而影响生存率，诱导化疗虽然不能整体提高局部晚期口腔癌患者的生存率，但疗效好的患者可以显著生存获益。

3.5展望

目前外科手术虽然是口腔癌治疗的核心，但经过近百年的发展，继续进步的空间非常有限。因此生存率的进一步提高，依赖于新理念的提出和新技术的发展。本次前瞻性的诱导化疗对于晚期口腔癌治疗的课题结果仍有一定的提示作用。

TPF诱导化疗疗效好的患者，可以显著获得生存获益。因此在治疗前筛选出可能获得生存获益的患者，接受TPF诱导化疗；否则，患者可不接受诱导化疗，直接接受手术和术后放疗。一方面可以整体提高治疗效果，另一方面可以节约医疗成本，缩短治疗周期。生物标志物的检测在筛选这些患者方面，具有潜在的临床意义，有助于实现生物标志物指导口腔鳞癌患者个体化治疗方案选择的临床治疗策略。

1Neville BW，Day TA.Oral cancer and precancerous lesions［J］.CA Cancer J Clin，2002，52（4）:195-215.

2Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］. CA Cancer J Clin，2005，55（2）:74-108.

3Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.european organization for research and treatment of cancer，national cancer institute of the united states，national cancer institute of canada［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92（3）:205-216.

4Licitra L，Grandi C，Guzzo M，et al.Primary chemotherapy in resectable oral cavity squamous cell cancer:a randomized controlled trial［J］.J Clin Oncol，2003，21（2）:327-333.

5Pignon JP，Bourhis J，Domenge C，et al.Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data.MACH-NC Collaborative Group.Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer［J］.Lancet，2000，355（9208）:949-955.

6Pignon JP，le Maître A，Maillard E，et al.Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer（MACH-NC）:an update on 93 randomised trials and 17，346 patients［J］.Radiother Oncol，2009，92（1）:4-14.

7Brockstein B，Haraf DJ，Rademaker AW.Patterns of failure，prognostic factors and survival in locoregionally advanced head and neckcancertreatedwithconcomitantchemoradiotherapy:a 9-year，337-patient，multi-institutional experience［J］.Ann Oncol，2004，15（8）:1179-1186.

81PT O FS3.”）FST I PD L.”””M BK NBO3””FU BM?”JT Q M BU JOBO EG M V PSP-uracil alone or with docetaxel in head and neck cancer［J］.N Engl J Med，2007，357（17）:1705-1715.

9Vermorken BJ，Remenar E，Herpen VC，et al.Cisplatin，fluorouracil，and docetaxel in unresectable head and neck cancer［J］.N Engl J Med，2007，357（17）:1695-1704.

10 Lorch JH，Goloubeva O，Haddad RI，et al.Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck:long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2011，12（2）:153-159.

11 Patel SG，Amit M，Yen TC，et al.Lymph node density in oral cavity cancer:results of the International Consortium for Outcomes Research［J］.Br J Cancer，2013，109（8）:2087-2095.

12 Shah JP，Gil Z.Current concepts in management of oral cancer-surgery［J］.Oral Oncol，2009，45（4-5）:394-401.

13 Karvonen-Gutierrez CA，Ronis DL，Fowler KE，et al.Quality of life scores predict survival among patients with head and neck cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（16）:2754-2760.

14 Schusterman MA，Horndeski G.Analysis of the morbidity associated with immediate microvascular reconstruction in head and neck cancer patients［J］.Head Neck，1991，13（1）:51-55.

15 Jones KR，Lodge-Rigal RD，Reddick RL，et al.Prognostic factors in the recurrence of stage I and II squamous cell cancer of the oral cavity［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1992，118（5）:483-485.

16 Kowalski LP.Results of salvage treatment of the neck in patients with oral cancer［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2002，128（1）:58-62.

17 Hassanein KA，Musgrove BT，Bradbury E.Functional status of patients with oral cancer and its relation to style of coping，social support and psychological status［J］.Br J Oral Maxillofac Surg，2001，39（5）:340-345.

18 Macfarlane GJ，McBeth J，Silman AJ.Widespread body pain and mortality:prospective population based study［J］.Br Med J，2001，323（7314）:662-665.

19.”D LF5”8 PM G G，””8 BH FO Q G FJM T4”FUBM?”NNFEJBU F NJD SPT V SH JD BM reconstruction after tumor ablation predicts survival among patients with head and neck carcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2010，17（1）:287-295.

（2014-12-17收稿）

（2015-01-21修回）

（编辑：邢颖）

Survival analysis of 256 patients with oral cancer

Laiping ZHONG,Jian SUN,Wei GUO,Wenyong TU,Hanguang ZHU,Tong JI,Yongjie HU,Jun LI,Weimin YE,Liqun XU,Yue HE,Wenjun YANG,Yan'an WANG,Guoxin REN,Qiuming YIN,Yili CAI,Xi YANG,Chenping ZHANG,Zhiyuan ZHANG

Department of Oral&Maxillofacial-Head&Neck Oncology,Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China

This work was supported by the grant from the National Key Technology R&D Program of China(No.2007BAI18B03)

Objective:To analyze survival in patients with advanced oral cancer from prospective clinical trials.Methods:From 2008 to 2010,256 patients with oral cancer at clinical stage III/IVA were randomly categorized into two groups.Patients in the experimental group received neo-adjuvant chemotherapy,surgery,and post-operative radiation,and patients in the control group underwent surgery and post-operative radiation.All patients were routinely followed-up after treatments.Survival was analyzed using Kaplan-Meier method and log-rank test,and differences were considered statistically significant at P value lower than 0.05.Results:Each group was composed of 128 patients.With the median follow-up period of 60 months,the 5-year overall survival rate was 61.7%and the disease-free survival rate was 53.9%.The overall survival rate(P=0.350)and the disease-free survival rate(P=0.160)were not significantly different between the experimental and control groups.Patients with positive pathological response to neo-adjuvant chemotherapy exhibited significantly improved overall survival(P<0.05).Conclusion:Radical surgery should be emphasized to improve the prognosis of oral cancer.Functional reconstruction could also improve the quality of life and survival of patients.Despite that neo-adjuvant chemotherapy could not improve the survival of patients with advanced oral cancer in entirety,it could benefit patients exhibiting positive treatment responses.

oral cancer,overall survival,surgery,functional reconstruction,neo-adjuvant chemotherapy,radiation

10.3969/j.issn.1000-8179.20142030

上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海市口腔医学重点实验室（上海市200011）

*本文课题受国家科技支撑计划（编号：2007BAI18B03）资助

张志愿zhzhy0502@163.com

钟来平专业方向为口腔颌面头颈肿瘤的临床与基础研究。

E-mail：zhonglaiping@163.com