89SrCl2联合99Tc-MDP对乳腺癌骨转移骨痛治疗疗效

刘恒超李卫鹏申勇胡永全马芳

·临床研究与应用·

89SrCl2联合99Tc-MDP对乳腺癌骨转移骨痛治疗疗效

刘恒超①李卫鹏①申勇①胡永全①马芳②

目的：观察放射性核素氯化锶（89SrCl2）联合锝-99-亚甲基二膦酸盐（99Tc-MDP）治疗乳腺癌骨转移的临床效果。方法：将80例乳腺癌骨转移患者随机分为89SrCl2治疗组30例、99Tc-MDP治疗组22例、89SrCl2与99Tc-MDP联合治疗组28例3组，观察各组骨痛缓解、骨转移病灶好转和生活质量评分提高情况。结果：骨痛缓解总有效率、生活质量评分提高率在联合治疗组为92.9%（26/28）、78.6%（22/28），均明显高于89SrCl2治疗组的73.3%（22/30）、53.3%（16/30）和99Tc-MDP治疗组的63.6%（14/22）、45.5%（10/22），差异具有统计学意义（P＜0.05）。骨转移病灶好转有效率在联合治疗组为46.4%（13/28），明显优于99Tc-MDP治疗组的18.2%（4/22），差异具有统计学意义（P＜0.05）；但与89SrCl2治疗组的33.3%（10/30）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：89SrCl2联合99Tc-MDP治疗可显著提高乳腺癌骨转移骨痛疗效，且无明显不良反应。

锶放射性同位素 锝-99-亚甲基二膦酸盐 乳腺癌 骨转移 治疗

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着医疗技术的不断进步，乳腺癌患者的生存质量和预后得到了极大的改善，但仍有65%～75%患者在自然病程中可发生骨转移［1］，甚至部分初诊患者即出现远处转移，严重影响了患者的治疗效果和生存率。多数恶性肿瘤骨转移患者伴有剧烈、持续且日益加重的骨痛，虽其综合治疗手段多但疗效欠佳。外放射治疗为最常用的姑息镇痛方法，但通常对全身多发性骨转移无能为力，化疗、内分泌治疗等对多发病灶具有一定的优越性但不良反应较大且敏感性不高［2］，而近年来放射性核素内照射治疗对多发性骨转移骨痛优势明显，且不良反应相对较小。氯化锶（89SrCl2）是目前治疗骨转移最常用的放射性核素之一，本研究探讨89SrCl2联合锝-99-亚甲基二膦酸盐（99Tc-MDP）治疗乳腺癌患者骨转移骨痛的疗效，现报道如下。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1病例选择和分组回顾性分析蚌埠医学院第一附属医院核医学科2006年1月至2012年6月收治的80例乳腺癌骨转移患者，均为女性，年龄34～72

岁，病程2～108个月。患者的全部原发病灶均经病理学或穿刺细胞学检查证实为乳腺癌，骨转移均经SPECT全身骨显像或X线、CT、MRI证实，伴不同程度骨痛，伴或不伴活动受限。全部患者治疗前中止放、化疗至少4周，停用双膦酸盐类药物2天；白细胞（WBC）计数≥3.5×109/L、血小板（PLT）计数≥80×109/L，肝肾功能无严重损害；预计生存期≥4周，无明显脊柱压迫或病理性骨折等［3］。根据治疗方法不同随机将患者分为89SrCl2治疗组30例、99Tc-MDP治疗组22例及89SrCl2联合99Tc-MDP治疗组（联合治疗组）28例。各组患者的平均年龄分别为89SrCl2治疗组（56.4± 13.8）岁、99Tc-MDP治疗组（51.6±11.7）岁、联合治疗组（54.1±12.1）岁，平均病程分别为89SrCl2治疗组（3.8± 2.7）年、99Tc-MDP治疗组（3.4±2.6）年、联合治疗组（3.5±2.4）年，差异均无统计学意义（P＞0.05）。各组患者在病灶数量、范围、骨痛程度等方面差异亦无统计学意义（P＞0.05，表1），全部患者治疗前均签署知情同意书。

表1 89SrCl2治疗组、99Tc-MDP治疗组和联合治疗组患者的临床资料Table 1Clinical data of patients in the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups

1.1.2治疗前准备治疗前2周内行血常规、肝肾功能、骨显像等检查。记录患者精神、食欲、睡眠、活动、止痛剂服用等临床资料，根据主诉疼痛分级标准（verbal rating scale，VRS）［4］对患者的疼痛程度进行分级。骨痛分别分为0级：无痛；Ⅰ级：轻度疼痛，不影响睡眠及正常生活，可不服用止痛剂；Ⅱ级：中度疼痛，正常生活和睡眠受到影响，需用常规止痛剂和镇静安眠药；Ⅲ级：重度疼痛，伴有明显植物神经功能紊乱或被动体位，需用麻醉性止痛剂。

1.2方法

1.2.1治疗方法89SrCl2（成都中核高通有限公司）给药剂量按照1.48～1.85 MBq/kg［3］，每例患者平均静脉缓慢注射约148 MBq（4 mci）/次。99Tc-MDP（中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所）16.5 mg加入250 mL生理盐水稀释后静脉缓慢滴注，持续时间＞3 h，每天1次，连续6天为1个疗程，每月1个疗程，连续治疗2～3个疗程。联合治疗组在89SrCl2治疗后7～10天给予99Tc-MDP治疗（剂量、疗程同上）。89SrCl2治疗组和联合治疗组58例患者共行89SrCl2治疗71次，其中48例为单次治疗、7例行2次治疗、3例行3次治疗，间隔时间为3～7个月。

1.2.2随访患者均在治疗后每1～2周记录1次疼痛反应状况，治疗后2～4周复查血常规及肝肾功能，3～6个月复查骨显像，并与治疗前比较观察转移病灶数量、分布及摄取显像剂情况。

1.3疗效评价

1.3.1骨痛评价治疗后骨痛反应评价标准［5］分为完全缓解（CR）：疼痛完全消失，不需要服用止痛剂；部分缓解（PR）：疼痛明显减轻或范围减小，睡眠基本不受影响，可正常生活，必要时服用少量止痛剂；轻度缓解（MR）：疼痛部分减轻但不明显，睡眠受影响，不能正常生活，需服用止痛剂；无效（NR）：疼痛无减轻或加重，止痛剂维持原剂量或增加。CR+PR+MR为有效。

1.3.2骨转移病灶疗效评价治疗后骨转移病灶的疗效评价标准采用全身骨显像，分为4级［6］。分别为Ⅰ级：骨转移病灶变淡、缩小或消失，无新病灶出现；Ⅱ级：骨转移病灶无改善，亦无新病灶出现；Ⅲ级：骨转移病灶改善，但出现新病灶；Ⅳ级：原有骨转移病灶无改善或加重，同时出现新病灶。骨显像结果由2位以上有经验的核医学医师判断，将Ⅰ、Ⅱ级定为有效，Ⅲ、Ⅳ级定为无效。

基于层次分析模型的公共建筑改造方案设计绿色评价体系的研究………………………………………………………… 王志刚（2-9）

1.3.3生存质量评分根据患者的体质量、睡眠、食欲、活动等情况进行Karnofsky功能状态评分（KPS），分为10～100分，与治疗前KPS比较，增加的分数≥10分者为生活质量提高，减少的分数≥10分者为生活质量降低，增减的分数＜10分者为生活质量稳定［7］。

1.4统计学分析

应用SPSS 13.0软件进行数据分析。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用均数t检验，检验水准α=0.05。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1骨痛缓解情况

多数患者在89SrCl2用药后4～10天逐渐起效，止

痛持续时间为1.5～8.0个月，平均3.9个月。联合治疗组骨痛缓解的起效时间和89SrCl2治疗组及99Tc-MDP治疗组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但止痛持续时间较长，与99Tc-MDP治疗组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），而与89SrCl2治疗组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。7例患者（89SrCl2治疗组4例、联合治疗组3例）在注射89SrCl2后2～9天出现骨痛加剧，持续3～7天后好转。10例接受89SrCl2重复治疗患者，每次治疗止痛持续时间均能达到3个月以上。联合治疗组治疗后骨痛缓解总有效率为92.9%（26/28），高于89SrCl2治疗组的73.3%（22/30）和99Tc-MDP治疗组的63.6%（14/22），差异均具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 89SrCl2治疗组、99Tc-MDP治疗组和联合治疗组患者治疗后骨痛缓解比较Table 2Comparison of bone pain relief after treatments among patients in the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups

2.2骨转移病灶疗效

表3 89SrCl2治疗组、99Tc-MDP治疗组和联合治疗组患者治疗前、后骨转移病灶数量比较Table 3Comparison of the number of bone metastases in patients of the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups

表4 89SrCl2治疗组、99Tc-MDP治疗组和联合治疗组患者骨转移病灶疗效比较Table 4Comparison of curative effects on bone metastasis in the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups

2.3生存质量评分变化

3组患者治疗后KPS均较治疗前明显改善。联合治疗组评分提高率为78.6%（22/28），与89SrCl2治疗组的53.3%（16/30）和99Tc-MDP治疗组的45.5%（10/ 22）比较差异均具有统计学意义（P＜0.05，表5）。

表5 89SrCl2治疗组、99Tc-MDP治疗组和联合治疗组患者治疗后生存质量评分变化Table 5Changes in the quality of life of patients in the89SrCl2，99Tc-MDP，and combination groups after treatments

2.4 不良反应

治疗后所有患者肝肾功能未见明显异常，9例患者（89SrCl2治疗组5例、联合治疗组4例）治疗后2～4周出现WBC和（或）PLT轻至中度降低（WBC最低2.7×109/L、PLT最低64×109/L），经对症治疗后2～3个月恢复至治疗前水平，未见其他明显不良反应发生。

3 讨论

乳腺癌骨转移过程常引起顽固性骨痛、高钙血症、病理性骨折、功能障碍等一系列骨相关事件（skeletal-related events，SREs），严重影响患者的生存质量和预后［8］。骨痛是骨转移患者最常见的症状，随病情进展可由最初的间歇痛逐渐发展为持续痛，疼痛程度日益加重、范围逐渐扩大，尤其在夜间时骨痛更为明显。放射性核素内照射治疗对多发性骨转移所致骨痛疗效显著，但仍有部分患者的癌细胞因放射敏感性较低而疗效欠佳。因此，如何进一步提高恶性肿瘤骨转移骨痛患者的治疗效果成为当前临床核医学的研究热点之一。

89SrCl2是目前应用最多的一种亲骨性放射性核素，曾用于前列腺癌等以成骨性病灶为主的骨转移癌治疗，取得较好疗效［9］。89Sr生化特性类似钙，静脉注射后30%～80%聚集在骨并优先到达活性骨生成部位，其在骨转移病灶内的聚集量是正常骨的2～25倍［10］。89Sr发射纯β射线（平均能量为1.46 MeV），在组织内射程仅2～3 mm，而物理半衰期长达50.56天，因此可在较长时间内对病灶产生治疗作用且对骨髓和骨外组织的辐射损伤极低。89Sr可同时降低体内前列腺素水平和碱性磷酸酶活性，减轻骨质溶解，起到缓解骨痛、修复病灶骨质、缩小骨转移病灶的治疗作用。本研究89SrCl2治疗组骨痛缓解总有效率为73.3%（22/30），4例患者在治疗后早期出现暂时性骨痛加重，可能是由于病灶局部被β射线照射后产生充血、水肿反应，加重了对局部神经的压迫所致［11］，待局部反应消退后疼痛可逐渐缓解。

99Tc-MDP分别通过99Tc和MDP发挥其对骨转移骨痛的治疗作用。99Tc半衰期长，发射的β射线能量较低（0.292 MeV），在体内可作为一种长期的自由基清除剂，保护超氧化物歧化酶的活性，调节免疫功能，同时99Tc能抑制WBC的游走，起到消炎镇痛作用。MDP易于被骨吸收，主要被羟基磷灰石晶体吸附并与未成熟的胶原结合，能直接抑制破骨细胞的活性，对肿瘤骨质破坏有修复作用，在缓解骨痛同时能有效防止病理性骨折［12］；MDP还能抑制前列腺素和组胺的产生，降低胶原酶对软骨组织的分解破坏作用。

恶性肿瘤骨转移病灶通常分为成骨性和溶骨性两种类型，多数的乳腺癌骨转移病灶为两种类型并存且以溶骨性破坏为主［13］。临床实践中应结合患者具体病情采用不同治疗手段，以达到更好的疗效。89SrCl2可同时被成骨性和溶骨性病灶吸收［14］，但主要针对成骨性骨转移病变，99Tc-MDP则主要对溶骨性病变起效，两者的联合使用理论上可起到协同效应，从而显著增加疗效。本研究对联合治疗组28例乳腺癌骨转移患者采用89SrCl2联合99Tc-MDP治疗，不良反应发生率与89SrCl2治疗组接近，骨痛缓解总有效率和KPS提高率均显著高于89SrCl2治疗组和99Tc-MDP治疗组（P＜0.05），骨转移病灶有效率虽明显优于99Tc-MDP治疗组（P＜0.05），但与89SrCl2治疗组比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示89SrCl2联合99Tc-MDP在治疗乳腺癌骨转移骨痛时可有效缓解疼痛，提高患者的生存质量，但尚无确切证据表明其骨转移病灶治疗效果优于89SrCl2单独治疗。值得关注的是，3组均有部分患者治疗后出现新病灶（χ2=0.65，P＞0.05），提示89SrCl2及99Tc-MDP单用或联合均无法有效预防骨转移新病灶，其原因可能为正常或早期仅有轻度代谢异常改变的骨骼摄取药物过少，尚不足以抑制新病灶的出现。

总之，本研究为临床资料回顾性分析且样本量相对较小，治疗后骨转移病灶评价标准仅采用骨显像，未采用CT、MRI、PET/CT等其他影像学检查手段，未能按照肿瘤学领域推荐的实体瘤的疗效评价标准（RECIST）及实体瘤治疗疗效PET评价标准（PERCIST）［15］全面评估患者病情变化，还有待进一步大样本的前瞻性研究证实。

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（2014-11-20收稿）

（2015-02-13修回）

Therapeutic evaluation of89SrCl2combined with99Tc-MDP in treating bone pain of patients with breast cancer and osseous metastasis

Hengchao LIU1,Weipeng LI1,Yong SHEN1,Yongquan HU1,Fang MA2

Fang MA;E-mail:mafang627@sina.com

Objective:To evaluate the clinical value of radioactive nuclide strontium chloride(89SrCl2)combined with99Tc-MDP in treating patients with breast cancer and osseous metastasis.Methods:A total of 80 patients with breast cancer and experiencing bone pain from osseous metastasis were randomly categorized into three groups.22 patients were treated with99Tc-MDP(99Tc-MDP group), 30 were treated with89SrCl2(89SrCl2group),and 28 were treated with the combination therapy of89SrCl2and99Tc-MDP(combination group).The analgesic effect,remission of bone metastases,and quality of life of patients in the three groups were observed before and after treatment.Side effect was also monitored.Results:In the combination group,the overall pain relief rate and the increase rate of life quality score were 92.9%(26/28)and 78.6%(22/28),respectively.The combination group was statistically significantly different from the two single-treatment groups(P<0.05).The effective rate of metastatic lesions was 46.4%(13/28)in the combination group, which was significantly higher than that in the99Tc-MDP group(18.2%,4/22;P<0.05).The effective rate of metastatic lesions was not significantly different between the combination and89SrCl2groups(33.3%,10/30)(P>0.05).Conclusion:The treatment of89SrCl2combined with99Tc-MDP can increase the analgesic effect and significantly improve the curative effect without overt side effects in patients with breast cancer and bone metastasis.

strontium radioisotopes,99Tc-MDP,breast cancer,bone metastases,therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141960

①蚌埠医学院第一附属医院核医学科（安徽省蚌埠市233004）；②蚌埠医学院临床检验诊断学教研室

马芳mafang627@sina.com

1Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China;2Department of Clinical Laboratory Science,Bengbu Medical College,Bengbu 233030,China

刘恒超专业方向为肿瘤放射性核素治疗。

E-mail：hcliu2009@sina.com