6分钟步行试验及联合检测的生化标志物在AECOPD预后评价中的应用价值

张晓磊 许爱国

(1.郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科 河南 郑州 450000;2.禹州市第二人民医院 呼吸科 河南 许昌 461670)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)目前占世界死亡率第4位，预计在2020年将上升至第3位［1］。该病造成的死亡率、致残率逐渐上升，而本身并未引起足够的关注。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者短时间内咳嗽、咳痰、喘息及胸闷等症状加重，不仅增加了患者的经济负担，还加速肺功能减退，大大降低了患者的生活质量，死亡率明显升高［2－3］。目前对AECODP严重性的评估多依赖于临床症状，尚缺乏评价AECOPD严重性、敏感性和特异性的生物学指标［4］。为此笔者收集郑州大学第一附属医院2012年12月至2014年12月收治的78例AECOPD患者资料，回顾性分析短期预后的相关因素，筛选最佳指标，并评估联合检测的价值，以便进行AECOPD危险分层及管理。

1 资料及方法

1.1 一般资料 本研究选取2012年12月至2014年12月郑州大学第一附属医院住院治疗的78例AECOPD患者。纳入标准:符合2013年由中华医学会呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病学组《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［5］。排除标准:①合并近期手术、外伤、认知障碍的患者;②合并肺栓塞、哮喘、活动性肺结核的患者;③采集前已行抗感染、止咳及平喘等治疗;④未能取得足够的临床样本(血清样本、肺功能相关指标);⑤未能完成随访的患者。

1.2 6分钟步行试验(6 minute walk distance，6MWD)及血液生化标志物检查 6MWT是在特定的环境中，测量患者6 min之内步行的距离，以此来评价心肺功能。血液生化标志物为急诊检查或入院后次日清晨检查结果，如24 h内有＞1次检查，则选用异常程度高者。动脉血气使用上海雅培公司的i－STAT1手持式血液血气分析仪;凝血实验则采用酶联免疫分析法，使用Bekman－Coulter公司ACL3000全自动凝血分析仪检测;CRP的测定采用免疫反应比浊法，而PCT及ESR则采用免疫发光法试剂，分别为德国BRAHMS公司的PCT全定量检测试剂盒、美国雅培公司的ESR全定量检测试剂盒;血常规利用日本东亚五分类血球分析仪。所有操作严格遵照操作手册进行。

1.3 终点事件 随访6个月，以死亡为随访终点。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件分析，应用t检验、U检验及χ2检验，单变量分析中有差异的变量应用ROC曲线筛选出价值较高者，并计算出最佳分界值，Logistic进行终点事件的多变量回归。

2 结果

2.1 基本情况 本研究共收集AECOPD患者215例，依据排除标准剔除137例，最终入选78例患者。其中男43例，女35例，死亡患者31例。平均随访时间139 d。根据终点事件将患者分为好转组和死亡组。好转组及死亡组两组患者的年龄、性别差异无统计学意义(P＞0.05)，6MWT比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患的性别、年龄及6MWT比较(±s)

表1 两组患的性别、年龄及6MWT比较(±s)

注:与死亡组比较，a P＜0.05。

组别 n 性别男 女年龄/岁6MWT/m好转组 47 32 15 67.10±9.80 310.00±21.70 a死亡组31 11 20 69.80±13.10 132.10±16.10

2.2 血液生化标志物评价 两组患者动脉血气中pH值、PaCO2比较，差异有统计学意义(P＜0.05);死亡组血凝试验中INR、FIB、D－二聚体(D－D)较好转组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05);死亡组PCT、CRP、ESR、WBC、RDW、NT－pro－BNP水平高于好转组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。将两组有显著差异的变量进行Logistic多变量回归分析，只有6WMT、NT－pro－BNP是独立危险因素(P＜0.05)。全部患者主要终点事件6WMT、NT－pro－BNP、D－D和RDW有较高的ROC曲线下面积［分别为0.895(95%CI:0.667，0.993)、0.815(95%CI:0.582，0.897)、0.725(95%CI:0.670，0.920)和0.798(95%CI:0.515，0.932)］，表明对AECOPD严重程度的诊断价值较高。

表2 两组患者血液生化标志物水平比较(±s)

表2 两组患者血液生化标志物水平比较(±s)

注:与死亡组比较，b P＜0.05。

变量 好转组(n=47) 死亡组(n=31)P pH 7.40±0.15 7.32±0.11 0.003 b PaCO2/mm Hg 45.07±5.30 66.30±6.40 0.000b PaO2/mm Hg 88.53±5.80 86.65±10.90 0.088 Lac/(mmol/L) 1.52±1.30 2.06±1.14 0.209 NT－pro－BNP/(pg/ml) 153.60±645.40 2 967.38±1 952.35 0.011b INR 0.86±0.93 1.05±0.23 0.019b APTT/s 36.80±40.90 31.60±35.48 0.320 FIB/(g/L) 3.13±2.77 3.17±4.19 0.000b D－D/(mg/L) 0.39±0.50 0.53±1.75 0.000b PCT/(ng/ml) 0.22±0.68 0.78±3.03 0.004b CRP/(mg/L) 10.56±35.07 60.73±32.04 0.012b ESR/(mm/h) 8.50±12.90 26.00±7.94 0.016b WBC/(×1012/L) 6.86±7.80 8.70±14.53 0.001b RDW/% 13.10±14.35 15.00±2.47 0.012b PDW/% 13.87±0.93 18.74±1.75 0.092

2.3 相关性分析 PCT分别与ESR、CRP亦有显著相关，r分别为0.547(P＜0.001)、0.402(P=0.002)，其他参数之间无显著相关性。

3 讨论

随着环境污染，人口老龄化，全世界范围内AECOPD的患病率和死亡率不断增高，该病已成为重要的公共卫生问题。早在2007年中华医学会呼吸病学慢性阻塞性肺疾病学组颁布的COPD指南表示AECOPD的预后与患者加重前病史、症状、体征、动脉血气及合并症有很大关系，但因其指标多，且操作不便，无规范化的量化标准，因此，无法快速、准确评价患者病情严重程度及预后。

6MWT是1968年由美国医学专家Cooper［6］提出应用12 min跑步评价肺功能演变而来的，然而12 min步行试验因患者易感疲劳等因素而被6WMT取代。直至2002、2005及2007年美国心脏协会颁布的《慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中将其作为评定心功能的一项指标。6WMT受鼓励语言的方式、走廊长度、试验次数及年龄、身高、体质量和性别等因素影响，健康男性与健康女性的6MWD分别约为576 m和494 m。2010年武伟华等［7］汇总分析发现，6MWD分别与FEV1%pred呈正相关，与BMI和MMRC呈明显负相关。该研究表明6MWT可评价COPD患者病情，用于监测患者的日常病情变化。又因为其受多种因素影响，因此可作为肺功能分级的补充，暂不推荐单独应用病情评价。本研究中，6MWT是短期预后的独立危险因素，多变量分析中，仍独立于生化标志物而成为独立危险因素，且阳性预测值、阴性预测值均较高，与相关研究得出的6WMT可以很好预测危重患者预后的结论一致。说明6MWT能够反映危重患者的整体风险，在对短期预后评价中能够独立于生化标志物成为有效补充，同时也可以作为最有效的短期预后评价方法之一，能够被融合到AECOPD的危险分层中。然而6MWT涉及因素较多，不只单纯反应呼吸系统疾病严重性，因此只能作为一个辅助判断的指标。

低氧血症和高碳酸血症的程度是最直观的判断AECOPD严重性的指标，应用最广泛的是PaO2和PaCO2［8］。在本研究中，尽管死亡组与好转组之间PaO2和PaCO2差异有统计学意义，但在判断AECOPD预后的价值尚不肯定。COPD患者长期缺氧，可致使血管内皮损伤释放因子收缩血管，引起血流缓慢;其次红细胞代偿性增高，血液粘滞度增高，进一步引起血流缓慢，使机体处于高凝状态。内毒素诱使AECOPD患者出现强烈炎症反应和凝血功能异常，进一步促进机体血液高凝［12－14］。本研究结果显示，两组患者INR、FIB、D－D差异均有统计学意义，提示死亡组患者血液处于高凝状态，与既往研究具有一致性。两组患者PCT、CRP、ESR、WBC与RDW差异亦有统计学意义。相关报道提示，PCT联合CRP在判断细菌感染及指导抗生素合理利用方面具有重要参考价值［15］。任薇等［16］评价了AECOPD患者5种生化标志物，发现其中ESR对于评估病情具有较好的灵敏度。常春等［17］发现选取PCT＞0.25 ng/ml为截断值，灵敏度较高(93.3%)，特异性及阳性预测值较低。本研究中，发现PCT分别与ESR、CRP呈正相关，但在短期预后评价中无明显阳性意义。而Lacoma等［18］发现PCT及CRP与短期预后恶化事件相关联，可以用于AECOPD的管理。死亡组RDW较高，ROC曲线下面积0.778，且最佳分界值为77.8%，但对预后评价价值不高。NT－pro－BNP的ROC曲线下面积大，提示评价AECOPD严重程度准确性高，最佳分界值为2 375.00 pmol/L，与既往研究与共识有相似的分界值，具有很高的评估价值［9－11］，且Logistic多变量分析结果指出NT－pro－BNP为AECOPD独立危险因素，提示NT－pro－BNP与短期死亡相关。因此，NT－pro－BNP在评估病情预后较其他生化指标优势明显。

综上所述，AECOPD的预后受到患者基础情况及肺部病情严重程度两方面的影响，短期风险与基础情况有显著关联。6MWT能够反映AECOPD的整体风险，短期预后能够独立于生化标志物而成为有效补充，长期预后还需要进一步探讨，可以考虑融入AECOPD的综合风险评价中。在AECOPD短期预后评价中，生化标志物NT－pro－BNP有较高评估价值，较其他生化标志物检查更好。因此，6MWT联合NT－pro－BNP可以作为评估预后评估的重要指标。

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