光活性二茂铁衍生物的研究进展

安佰龙，乔庆东，李 琪，高培玉

（辽宁石油化工大学 石油化工学院， 辽宁 抚顺 113001）

二茂铁的发现使金属有机化学进入了一个新领域，半个多世纪以来，人们对二茂铁的研究一直保持着高度的热情，每年都有大量的二茂铁衍生物见报，它们分别应用于医学、化学、材料学、航空航天、光学等领域。

二茂铁学名环戊二烯基铁，分子式Fe(C5H5)2，双层夹心结构，具有多种性质：

（1）芳香性。二茂铁中心铁原子的氧化态为+2价，每个茂环带有一个单位负电荷。因此每个茂环都含有6个π电子，符合休克尔的4n+2规则，每个环都具有芳香性。容易发生亲电取代反应，与苯环类似的是也可发生烷基化、酰化、氯化、磺化等基本反应；

（2）稳定性好且毒性低，具有多种生理活性。由电子结构可知，二茂铁每个茂环都有6个电子，加上二价铁离子的6个d电子刚好满足18电子规则，形成类似于稀有气体的电子结构，所以非常稳定。因此被广泛的应用在医学、生物学、微生物学等领域；

（3）亲油疏水性。二茂铁具有一定厚度的夹心结构，可以阻止其衍生物接近某些酶的活性部位。它可与细胞内的各种酶、DNA、RNA等物质发生作用，应用于药物学；

（4）氧化还原的可逆性。茂铁中的亚铁离子跟环戊二烯基阴离子配合后更容易失去一个电子发生如下的可逆过程：，这使二茂铁具有优异的可逆氧化-还原性能和电化学活性。控制其衍生物的光化学特性可以制备带有特殊功能的光电化学材料。

1 Fc在PDT中应用

二茂铁的低毒性、亲脂性、优异的电化学活性、在水溶液和有氧环境下的稳定性，使二茂铁及其衍生物广泛的应用于医药领域[1]。最初二茂铁被添加到布洛芬剂中来提高抗癌药物他莫昔芬(PDT疗法中的光敏剂)的活性，后来人们发现共轭二茂铁基可以显著增强光敏剂对DNA的光致断裂性能而被应用于PDT[2]。

光动力疗法(Photodynamic Therapy ,PDT)是利用光动力学效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术，原理是将光敏剂作为药物静脉注射到患者体内，光敏剂自动辨别癌细胞并聚集在癌细胞周围，在外界特定光催化的条件下使药物在癌症细胞内发生氧化还原反应，产生纯氧分子杀伤癌细胞[3]。由于 PDT的选择性强，对正常细胞损伤很小，因此PDT具有毒性低，副作用小，选择性好等优点。是未来医学中治疗癌症的一种非常重要的治疗手段。

1.1 FC-Trp-Cu光敏剂

2011 年 Tridib[4]等以[Cu(Fc-Trp)(L)](ClO4)为基础合成一系列共轭二茂铁基-色氨酸-铜(Ⅱ)杂合物：[Cu(Fc-Trp)(L)](ClO4)（L=bpy、phen、dpq、dppz）和邻二氮杂菲-色氨酸-铜(Ⅱ)杂合物：[Cu(Ph-Trp)(L)(H2O)](ClO4)(L=phen、dppz)和共轭二茂铁基-色氨酸-锌杂合物：[Zn(Fc-Trp) (dppz)](ClO4)。在含有50 mM NaCl，pH=7.2的琼脂凝胶电泳中光致断裂pUC19 DNA (30μM, 0.2μg, 2 686个碱基对)。激光功率50 W，在可见光下选取蓝光(454 nm)、绿光(568 nm)、红光( 647 nm)进行照射，研究发现在这三种波长的可见光照射下杂合物均具有光活性。

由图1(a)可知：四种化合物切割超螺旋pUC19 DNA的NC(环形切口)能力依次增大，1号杂合物在蓝光(454 nm)下光活性较差(NC＜20%)，2号杂合物的NC接近60%。4号化合物[Cu(Fc-Trp)(dppz)](ClO4)的NC达到95%，光活性最好。

图1 1-7号杂合物在可见光下切割pUC19 DNA活性[4]Fig.1 Bar diagram showing visible light-induced DNA cleavage activity of complexes1-7using SC pUC19 DNA[4]

对比4号和6号发现含有二茂铁基的杂合物光活性更好。由图1(b)可知，在绿光(568 nm)和红光(647 nm)照射下，杂合物光活性为(Fc-Trp-Cu-dppz)>(Fc-Trp-Cu-dpq)>(Ph-Trp-Cu-d ppz)>(Fc-Trp-Cu-phen)>(Ph-Trp-Cu-phen)>(Fc-Trp-Cu-bpy)≈(Fc-Trp-Zn-dppz)。

另外在Hela，MCF-7癌细胞中对七种杂合物进行光致DNA断裂实验，前6种杂合物都具有使癌细胞凋亡的能力，其中4号杂合物[Cu(Fc-Trp) (dppz)](ClO4)最为突出，使HelaMCF-7癌细胞凋亡IC50值分别达到1.3，0.65μM。

1.2 FC-Met-Cu光敏剂

2009年 Tridib[5]等发现二茂铁基蛋氨酸杂合物中 Cu-S键使其产生羟基自由基在红光下使牛血清蛋白DNA光致断裂。

2012年，Tridib[6]等合成共轭二茂铁基-蛋氨酸-铜(Ⅱ)杂合物：[Cu(Fc-met)(L)](NO3（L=phen、dpq、dppz、nip）和邻二氮杂菲-蛋氨酸-铜(Ⅱ)杂合物：[Cu(Ph-met)(L)](NO3)(L=phen、dppz)进行光致断裂pUC19 DNA (30μM, 0.2μg, 2 686个碱基对)实验，在可见光下选取蓝光(454 nm)、绿光(568 nm)、红光( 647 nm)进行照射，结果表明在这三种波长的可见光照射下杂合物均能通过生成的羟基自由基切割DNA。结果显示这些杂合物在波长为545、568、647 nm可见光下都具有良好的光活性，含有二茂铁基的杂合物切割超螺旋pUC19 DNA的NC都在50%以上，3号杂合物NC值最大，达到95%。对比二茂铁基杂合物与邻二氮杂菲基杂合物可以发现含有二茂铁基的杂合物光活性更好。3号杂合物[Cu(Fc-met)(dppz)](NO)3在可见光下可以显著改变Hela细胞核的形态。4号杂合物[Cu(Fc-met)(nip)](NO)3在Hela细胞内共焦成像如图2所示。

图2 [Cu(Fc-met)(nip)](NO)3在Hela细胞内图像[6]Fig.2 Images of HeLa cells treated with[Cu(Fc-met)(nip)](NO)3[6]

1.3 FC-Phen-Cu光敏剂

Maity[7]实验室近年来对光活性二茂铁杂合物进行了许多研究。2009年他们合成了一种三元杂合物[Cu(L)(L’)](ClO4)2(L=FcCH2N(CHPy)2；Fc=(η5-C5H4)Fe(η5-C5H4)；L’=phen)。对杂合物进行光致断裂超螺旋DNA的实验，光敏剂为H2O2与MPA时，超螺旋DNA没有变化。以[Cu(L)(L’)](ClO4)2为光敏剂，H2O2存在的情况下，杂合物光活性增强，H2O2本身没有光致切割DNA的能力，但可以增加杂合物光活性。进一步研究表明，杂合物在照射下先生成羟基自由基，从而切割 DNA致其断裂。杂合物[Cu(L)(dpq)](ClO4)2和[Cu(L)(dppz)](ClO4)2在波长为647的红光下显示出很强的光活性。

同样地，Maity[8]等在研究二茂铁基-三联吡啶-Cu(Ⅱ)杂合物后发现此杂合物也可以使DNA致断裂。

2 Fc在NLO中应用

二茂铁衍生物具有独特的电化学及光学特性，给体-受体型二茂铁衍生物在共轭体系的两端分别连有电子给体和受体，使其易于发生分子内电荷转移，能有效地诱导体系的非对称极化，表现出很大的非线性光学响应。利用二茂铁基团的可逆氧化还原特性，则有可能通过可逆的电化学来控制其衍生物的光化学特性，实现氧化还原开关效应，这类氧化还原开关材料在电致变色、光电记忆和光通讯领域具有很大的应用价值。

非线性光学材料是一类受外部光场、电场和应变场的作用，频率、相位、振幅等发生变化，从而引起折射率、光吸收、光散射等变化的材料。在用激光做光源时，激光与介质间相互作用产生的非线性光学现象，利用非线性光学材料的变频和光折变功能，尤其是倍频和三倍频能力，可将其广泛应用于有线电视和光纤通信用的信号转换器、激光频率转换、四波混频、光束转向、光信息处理、光存储、光纤通讯、激光对抗及核聚变等研究领域[9]。

检测材料的光学非线性系数的方法有多种，如三阶谐波产生(THG)、电场诱导二次谐实波(EFISH)、简并四波混频(DFWM)、激光 Z-扫描、自聚焦和自散焦、光逻辑门技术(OKG)等等。其中简并四波混频（DFWM）和激光 Z-扫描应用较为普遍[10,11]。

2.1 Fc在二阶NLO的应用

二茂铁具有共轭体系的氧化还原中心和低能耗的金属-配体转换，巴基碗(Buckybowl)是一种介于平面和球体之间的具有独特空间构型的碳纳米材料，它在保留了巴基球稳定结构之上又有独特的电子结构，使得它在电子转移模式上不同于其他化合物，二茂铁-巴基碗化合物将是非常好的NLO开关装置[12,13]。

图3 二茂铁-巴基碗开/关超极化率[15]Fig.3 Ferrocene−Buckybowl of NLO “on/off” [15]

Wang[14]等研制出一系列具有良好热光化学稳定性的光电子和非线性光学开关，二茂铁-巴基碗光学开关具有良好二阶非线性光学性质，超极化率达到100.2 esu（图3），研究前景极其诱人。

Tiffany[15]等在研究二茂铁、八甲基二茂铁、二茂钌等电子供体的二阶非线性光学理论指出：化合物具有线性或者非线性光学性质取决于金属-受体和Π键-受体的能量大小，更好的了解和运用Π键-给体的势能对设计具有Π键体系的光活性物质有很大帮助。

2.2 Fc在三阶NLO的应用

Li[16]等研制出三种具有二茂铁基的杂合物[Zn(4-PFA)2(NO3)2](H2O)、[Cd2(OAc)4-(4-BPFA)2] 和[Hg2(OAc)4(4-BPFA)2](CH3OH) 。通过X射线单晶衍射方法测定[Zn(4-PFA)2(NO3)2](H2O)、[Hg2(OAc)4(4-BPFA)2](CH3OH) 结构，结果显示[Zn(4-PFA)2(NO3)2](H2O)结构单体以四面体单链条形式链接，4-PFA中的二个氮原子和硝酸盐离子中二个氧原子组成的四面体结构，Zn原子处于四面体上。杂合物[Hg2(OAc)4(4-BPFA)2](CH3OH)由4-BPFA和Hg原子组成的环状结构，其结构单体以环形单链条形式链接。用Z-scn技术测量三个杂合物的三阶非线性光学性质。结果表明所有的杂合物都具有强烈的自聚焦效应，极化率值在1.51×10-28～3.12×10-28esu。

Liu[17]和同事合成杂合物 Fe(η5-C55X5)2(X=CH、N、B)，用密度泛函数理论研究其几何结构，电子光谱和三阶非线性光学性质(NLO)。通过电子吸收光谱计算得知分子内二茂铁和 C50的交互作用：短波长光子从Fc分子转移到C50分子，同时伴随了少量的能量转移。SOS表明了这些Fc/Fu杂合物具有相当大的三阶NLO响应。由γ值分析可知电子转移沿着杂合物的 Z轴(穿过铁原子和富勒烯分子中心)，这使得杂合物由较大的 NLO响应。Fe(η5-C55B5)2能隙较小，使整个分子结合的更加紧密，增大了非线性光学性能，其静态三阶极化率值达到10 410×10-36esu，二阶极化率 0.250。因此 Fe(η5-C55B5)2将成为非常优秀的NLO材料。

3 在其他方面应用

Yuan[18]等将稀土引入二茂铁基杂合物，合成了Fc-Ln-Phen杂合物：Ln(tta)3-(Fc2phen)](Ln=La、Nd、Eu、Yb)。这些杂合物的结构相似，近似于扭曲的十二面球体。引入的二茂铁基使杂合物光吸收范围由紫外光拓展到可见光420 nm。使得杂合物具有疏水性，易溶于非极性有机溶剂。[Eu(tta)3-(Fc2phen)]可在红色光的激发下发光。[Nd(tta)3-(Fc2phen)]和[Yb(tta)3-(Fc2phen)]可以在近红外光下光致发光。

Coe[19]等在研究 NLO的理论后提出：模仿二茂铁的夹心结构重新组建更大的夹心结构可以提高物质的NLO性质。Wang[20]等以此理论进行创新，尝试合成与二茂铁具有相似更大夹心结构的杂合物，VnBzn+1-(C2H2)3-NO2(n=1、2、3)，测试表明此杂合物具有很大的NLO响应。

4 展 望

二茂铁基杂合物在PDT和NLO的应用都取得了一定的成果。在 PDT中研究的宽度和深度还不够，应用在PDT中的物质还比较少。国外在此领域的研究处于领先的地位，国内对此领域的报道很少，且创新性都不高。在NLO领域的研究我国于领先地位，我国科研工作者更倾向于合成高响应NLO的二茂铁基杂合物，国外科研人员在此领域研究更注重物质的结构和反应理论。

设计合成生物型二茂铁光敏剂是未来二茂铁衍生物研究的一个重点，可以预期，光活性的二茂铁衍生物将在治疗癌症中发挥重要的作用。

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