IVF－ET周期中多囊卵巢综合征患者不同血清雌二醇变化组的比较分析

何 峻，陈朝军，刘 娟

（贵州省人民医院生殖中心，贵阳550000）

IVF－ET周期中多囊卵巢综合征患者不同血清雌二醇变化组的比较分析

何 峻，陈朝军，刘 娟

（贵州省人民医院生殖中心，贵阳550000）

目的探讨多囊卵巢综合征（PCOS）患者在超排卵（COH）中的不同疾病特点。方法选取2010年1月至2014年8月贵州省人民医院生殖中心行IVF－ET长方案的PCOS患者作为研究对象，根据COH过程中血清E2水平变化分为2组，E2上升组（69例）：COH过程中E2水平持续上升；E2波动组（21例）：COH过程中血清E2水平明显波动。比较2组间相关各项指标。结果E2波动组促性腺激素（Gn）使用天数多于E2上升组；E2波动组hCG日直径14 mm以上卵泡数及获卵数均少于E2上升组；E2上升组的MⅡ卵子率、正常受精率均较E2波动组高；E2波动组周期取消率高于E2上升组，但2组间胚胎种植率、临床妊娠率及早期流产率均无统计学差异。结论对于部分PCOS患者Gn用量调整需极度谨慎，应该密切监测血清性激素水平变化，缓慢且温和减量，Gn每日用量不能低于患者的阈值水平，否则容易因激素水平急剧下降或剧烈波动而取消周期或者造成不良妊娠结局。

多囊卵巢综合征；雌二醇变化；阈值

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌紊乱综合征，是引起育龄女性无排卵性不孕的主要原因［1－2］。一些难治的PCOS患者，或伴有输卵管因素、男方因素等，推荐体外受精－胚胎移植（IVFET）。因PCOS患者往往伴有卵泡刺激素（FSH）分泌不足、促黄体生成素（LH）分泌异常增高、高胰岛素血症、高雄激素血症等内分泌和代谢的异常，导致其IVF－ET妊娠率偏低，COH后卵巢过度刺激综合征（OHSS）等并发症发生率高［3］。为了预防OHSS的发生，促性腺激素（Gn）启动剂量一般控制在较低水平，必要时还需要对Gn用量进行适当的减量，以减少OHSS发生的风险。对PCOS患者的超排卵一直是一个比较棘手的问题，目前PCOS患者行IVF－ET长方案中COH的用药方案主要分为：衡量法、递增法、递减法、coasting法等［4－7］。但据文献报道，各种方案虽然显示了其各自的优点，但由于PCOS患者病情的多样性，导致迄今为止，仍没有一种方案能够推而广之成为公认的最适宜PCOS患者的COH方案。因此，完善现有的方案，以期同时达到最大妊娠率和尽可能避免严重OHSS的发生及减少周期取消率仍是当务之急。在临床工作中，笔者还发现部分患者在进行COH过程中一旦Gn减量就出现E2水平明显下降或者明显波动的现象。本研究回顾性分析贵州省人民医院生殖中心对PCOS不孕患者采用长方案进行IVF－ET的病例，根据COH过程中血清E2变化情况将患者分为E2上升组及E2波动组，比较2组间的临床结局以及相关影响因素，以期探讨PCOS不孕患者的疾病特点及用药规律。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2012年1月至2014年8月贵州省人民医院生殖中心行IVF－ET长方案的PCOS患者作为研究对象。

1.2 分组

1.2.1 E2上升组

纳入条件：1）PCOS诊断明确，诊断标准参照2003年鹿特丹标准［8］；2）年龄≤35岁；3）8 mm≤胚胎移植日子宫内膜厚度≤15 mm，无器质性病变；4）病历资料完整；5）在使用Gn过程中血清E2水平逐步上升者。

1.2.2 E2波动组

纳入条件：1）PCOS诊断明确，诊断标准参照2003年鹿特丹标准；2）年龄≤35岁；3）8 mm≤胚胎移植日子宫内膜厚度≤15 mm，无器质性病变；4）病历资料完整；5）在使用Gn过程中血清E2水平明显下降或者上下明显波动者。

1.3 IVF－ET治疗方案

本中心常规COH方案为：自然排卵后7 d或口服短效避孕药（去氧孕烯炔雌醇片）第16片时，肌注短效促性腺激素释放激素激动剂（曲普瑞林0.1 mg·支－1，每天1支，成都天台山制药有限公司）进行垂体降调节。待下一月经周期第3～7天，阴道B超检查子宫内膜厚度＜5 mm，双卵巢无囊肿、卵泡直径＜5 mm，血清E2＜188 pmol·L－1、FSH＜5 m U· m L－1、LH＜5 m U·m L－1时予Gn（果纳芬，瑞士默克雪兰诺公司）150～225 U肌注启动促排卵，其中年龄＜30岁Gn启动剂量为150 U；30岁≤年龄＜35岁Gn启动剂量为150～225 U，整个COH过程采取阴道B超监测卵泡发育及子宫内膜厚度，结合血清性激素水平调整Gn用量及药物种类。此后卵泡发育监测及药物剂量、种类调整方法同常规方法。Gn调整规则：Gn 5 d后发育卵泡数过多或者E2快速上升者，Gn减量37.5 U，2～3 d后抽血复查血清E2水平变化及B超监测卵泡发育状况，根据具体情况再作适当调整。每次Gn调整剂量为37.5～75 U之间，每次调整间隔时间不少于2 d。

当2组患者主导卵泡中至少有3个直径达到18 mm时，当晚10时肌注重组人绒促性素（艾泽，瑞士，默克雪兰诺公司）250 g或绒促性素（hCG，珠海，丽珠集团）6 000～10 000 IU，36 h后阴道B超引导下穿刺取卵。卵子捡出洗涤后放入HTF培养液中培养，4～6 h后行体外受精，17～20 h观察受精情况，第2、3天再次对胚胎发育进行1次评估。取卵后72 h行宫腔内胚胎移植术，移植胚胎数严格按照国家卫生部相关规定执行。移植后采用肌注黄体酮80 mg·d－1支持黄体，第14天进行血妊娠试验检查，阴性者停止黄体酮注射，阳性者进一步检查血hCG浓度，并于移植后28 d B超检查，明确孕囊数及着床部位，见孕囊及胎心搏动确定为临床妊娠。如为正常妊娠，按常规定期随访，黄体支持至10周后开始药物减量，12周停止用药。

1.4 观察指标

1）一般情况。年龄、BMI、基础窦卵泡数（Antral follicle count，AFC）、基础血清LH、基础血清FSH、hCG日子宫内膜厚度。

2）临床指标。启动Gn剂量、Gn使用天数、Gn总量、HCG日直径14 mm以上卵泡数。

3）实验室指标。获卵数、MⅡ卵子率、正常受精率、卵裂率。

4）治疗结局。临床妊娠率、种植率、早期流产率、周期取消率、中／重度OHSS发生率。

本中心周期取消标准：1）发生中度以上OHSS；2）获卵数＞20个，同时胚胎移植日有轻度OHSS表现；3）取卵前因卵巢反应不良终止或取卵后无卵子或无胚胎移植终止；4）宫腔积液、HCG日血清P值水平＞6.36 nmol·L－1等。

1.5 统计学方法

用SPSS17.0软件统计分析数据，计量资料以均数士标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 E2上升组与E2波动组相关指标比较

2.1.1 一般情况比较

2组年龄、BMI、基础血清LH、基础FSH、hCG日子宫内膜厚度差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组一般情况比较±s

表1 2组一般情况比较±s

mm E2上升组 69 30.2±3.4 22.1±2.4 6.8±1.96 4.74±3.3 8.9±2组别 n 年龄／岁 BMI／（kg·m2）基础FSH／（mIU·m L－1）__基础LH／（mIU·m L－1）____ hCG日子宫内膜厚度／.0 _E2波动组___21____29.5±3.2____ ______22.9±2.3____ ______5.47±1.3___________________________________ 5_5.58±2.88__9.5±2.5

2.1.2 临床指标比较

2组Gn启动剂量及Gn总量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但E2波动组Gn使用天数多于E2上升组，E2波动组h CG日直径14 mm以上卵泡数及获卵数均少于E2上升组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组临床指标比较±s

表2 2组临床指标比较±s

1.82 0.07 Gn总量 26.10±8.95 27.2±15.69 0.41 0.68 Gn使用天数 11.35±2.24 14.0±4.24 3.77 0.00 hCG日直径14 mm 20.48±4.53 13.8±5.93 5.49 0.00 _以上卵泡数获卵数t P Gn启动剂量 2.57±0.53 2.33±0.52临床指标 E2上升组（n＝69）E2波动组（n＝21）19.43±4.88_10.6±7.50__6.33 0.0_0

2.1.3 实验室指标比较

E2上升组的MⅡ卵子率、正常受精率均较E2波动组高（P＜0.05），2组卵裂率差异无统计学意义，见表3。

表3 2组实验室指标比较 %

E2上升组中有35例因预防OHSS或者早发LH峰而全胚冷冻。E2波动组中有4例因血清E2水平下降剧烈而取消周期，1例因卵子受精失败而取消周期，2例因Gn用药时间过长及血清P值升高而全胚冷冻。此外E2波动组中有3位患者进行了2次IVF－ET周期。

2.1.4 治疗结局比较

2组患者中均无中重度OHSS发生。E2上升组和E2波动组临床妊娠率分别为44.12%和35.71%；种植率分别为30.89%和25.00%；早期流产率分别为6.67%和20.00%；周期取消率分别为0.01%和19.05%。2组间胚胎种植率、临床妊娠率及早期流产率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。E2波动组周期取消率高于E2上升组，见表4。

表4 2组治疗结局比较 %

3 讨论

PCOS是一种好发于育龄女性的内分泌紊乱及代谢异常疾病，在生育年龄的妇女人群中发病率约为7%，主要症状及体征有肥胖、多毛、无排卵或稀发排卵引起的月经不调、高黄体生成素、高雄激素血症、胰岛素抵抗等等。对于经药物系统促排卵治疗3～6个周期、腹腔镜术后试孕一年，仍未妊娠者，以及一些难治的PCOS患者，或伴有输卵管因素、男方因素等，推荐IVF－ET。该项技术的一个关键是控制性促排卵，用药物在可控制的范围内诱发合适数量的卵泡发育和成熟，得到高质量的卵子，形成多个可供筛选的胚胎进行移植，从而提高了每周期试管婴儿的成功率。对于PCOS患者，临床上常规使用长方案进行促排卵。

对PCOS患者促排卵的研究过程中，人们发现PCOS患者的卵巢虽无规律性排卵，却存在大量发展到一定阶段的小卵泡，这些卵泡仅仅作为发育的暂停而不是闭锁，它们能在合适的外在条件下继续生长、发育、成熟、受精，最后成为胚胎［9］。根据卵泡生长、发育、成熟的原理，启动Gn的时间主要影响卵泡的募集数量，在卵泡募集窗（月经第1～5天）内，越高的启动Gn剂量及越早使用Gn，将募集到越多的卵泡，并有更多的卵泡将克服卵泡的选择机制而继续发育为成熟的卵泡。因PCOS患者的FSH阈值高、反应窗窄，常规COH时卵泡发育数量难以控制。由于存在很多部分发育的卵泡，难以摸索到FSH的有效剂量，且群体卵泡发育与个体卵泡优势化的阈值相当接近，容易受刺激发展成典型的多卵泡反应。一旦卵泡发育启动，大量卵泡呈爆发式生长，大量的雄烯二酮和睾酮作为雌激素生成的底物由卵泡膜增生提供，因而正常剂量的FSH作用于大量的底物，从而在卵巢内产生大量E2，故容易导致OHSS倾向。OHSS是IVF－ET治疗过程中特有的医源性并发症，总体发生率约为20%，其中重度OHSS发生率为0.1%～0.2%［10］，可给患者造成较大的治疗成本，并严重损害患者的健康，甚至危及患者生命［11］。由于OHSS的发病机制至今未明，目前的治疗仅限于对症支持治疗，所以预防显得尤为重要。

对PCOS这一特殊人群，由于其群体卵泡发育与个体卵泡优势化阈值很接近，在大量卵泡爆发式生长的时期如果我们对Gn减量过快或幅度过大，极可能造成大部分卵泡生长停滞甚至走向萎缩闭锁，从而造成血清E2水平暂时或不可逆性下降或波动，最终导致获卵数过少或周期取消。

吴成平等［12］证实PCOS组获卵数多、优胚率低、周期取消率高，特别是重度OHSS的发生率升高，这一结果严重影响了PCOS患者的助孕有效性及安全性。因此，笔者在临床行COH时对于PCOS患者的Gn启动和调整剂量需持谨慎态度，对于COH过程中发育卵泡数过多，血清E2水平增长过快的患者行（本研究中E2波动组患者启动后3～5 d血清E2升高至基础状态下的15～80倍）Gn的减量需极度谨慎。如果患者既往曾有过IVF－ET治疗病史，一定要参考既往的COH情况来制定本周期的COH方案和Gn启动及调整剂量的幅度范围。

本研究中发现，部分PCOS患者Gn用量的阈值窗非常窄，Gn每日用量一旦由150 IU降至接近或者低至75 IU时卵泡发育迅速停滞或者衰退，血清E2水平迅猛下降。即使临床医生发现E2水平迅猛下降后及时添加Gn每日用量，也很难挽回发育中的卵泡不断衰退的局面，最终导致获卵数少、卵子质量差、优质胚胎少甚至取消周期的不良结局。在E2波动组中部分患者即使在Gn用量未行调整，卵泡发育至中晚期的时候即自发出现卵泡发育停滞甚至衰退的现象。这类患者可能因为大量卵泡同期发育需要在中晚期添加更大剂量的Gn以维持绝大部分卵泡的持续生长发育，但添加更大剂量的Gn又增加了发生OHSS的风险。此外，这类患者是否存在某些酶类的缺失或者卵泡生长发育机制与其他PCOS患者有所区别，笔者还需要进一步搜集资料并进行更深一步的研究和探索。

综上所述，笔者在对PCOS患者进行COH治疗时，对于卵泡爆发式生长和血清E2水平迅猛变化的患者在调整Gn剂量时需非常谨慎，Gn减量的幅度和每次调整剂量的间隔时间应该在密切监测B超和血清性激素水平的情况下谨慎进行，每日Gn用量建议不低于75 IU，以免造成不良的IVF－ET结局。

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（责任编辑：刘大仁）

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1009－8194（2015）11－0059－04

10.13764／j.cnki.lcsy.2015.11.025

2015－03－06