认识糖尿病前期的表型

李小英

上海交通大学瑞金医院内分泌代谢科

认识糖尿病前期的表型

Understanding Phenotypes of Prediabetes: Essential to Influencing Progression to Type 2 Diabetes

李小英

上海交通大学瑞金医院内分泌代谢科

李小英 博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科教授、主任医师，上海市内分泌代谢病研究所副所长；上海市优秀学科带头人；中华医学会糖尿病学分会常委，上海市糖尿病学会副主任委员；Journal of Diabetes副主编，《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委；在JCI、Diabetes、Gastroenterology、Gut、JCEM、Journal of Hepatology、Cancer Research等杂志发表论文82篇，撰写专著3部。

图1　脂肪肝、胰腺脂肪细胞、胰岛巨噬细胞、细胞因子相互作用

第 51届EASD的Claude Bernard奖授予德国蒂宾根大学Hans-Ulrich Haring教授。大量研究表明，机体随着胰岛素敏感性的降低，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素减少，血糖逐渐增高，从糖尿病前期，发展为糖尿病。Haring教授详尽地分析了胰岛β细胞、脂肪、肌肉、肝脏和中枢几方面在糖尿病发生发展中的作用。Haring教授领衔的蒂宾根家庭研究（TUEF研究），收集了3000例有家族史或空腹血糖受损的糖尿病高风险人群，对其中358例受试者进行了为期一年的生活方式干预（TULIP研究），之后继续随访8年。结果显示，基线胰岛素分泌较好的受试者，8年后葡萄糖耐量显著好于基线胰岛素分泌不足的受试者［1］。通过对其中1013例TUEF研究参与者的胰岛素分泌基因研究，发现携带易感基因位点较多者其胰岛素分泌显著低于携带易感基因较少者［2］。携带TCF7L2 SNP rs7903146易感位点，胰岛β细胞对肠促胰素的反应明显降低，C肽分泌也显著减少。体脂分布研究发现，代谢非健康肥胖（MUHO）者，常常伴有脂肪肝，肝脏分泌的Fetuin A增多，作用在外周胰岛素敏感组织，通过TLR-4负调控胰岛素敏感性［3］。代谢健康肥胖个体常常不伴有脂肪肝。还有一种特殊类型的脂肪肝，比如PNPLA3基因突变所致的脂肪肝，肝内脂质沉积的种类与肥胖相关的脂肪肝不同，不引起全身的代谢紊乱。Haring教授，采用核磁共振波谱（MRS）方法，在糖耐量受损个体，观察到胰腺脂肪含量与胰岛素/C肽分泌呈负相关，在胰岛周围出现脂肪细胞和CD68阳性的巨噬细胞［4］。采用Fetuin A体外处理血管周围脂肪细胞，其产生IL-6、IL-8和MCP-1明显增多。因此，Haring教授提出脂肪肝、胰腺脂肪细胞和炎症共同作用，影响胰岛β细胞功能（图1）。

骨骼肌在运动介导的代谢获益中起到关键作用。然而，运动获益存在个体差异。Haring教授的研究发现，运动获益较大者，骨骼肌中PGC-1α表达显著增加。运动获益不显著个体，骨骼肌中TGF-β增加，从而抑制了PGC-1α的表达。中枢神经系统胰岛素抵抗通常认为是全身胰岛素抵抗的一部分，发生在周围胰岛素抵抗之后。然而，Haring教授的研究认为，中枢胰岛素抵抗可以在全身胰岛素抵抗之前出现。并且提出2型糖尿病发生发展机制的新观念（图2）。

图2　门冬胰岛素50与人胰岛素50R降糖疗效对比

1 Stefan N， Sun Q， Fritsche A， et al. Impact of the Adipokine Adiponectin and the Hepatokine Fetuin-A on the Development of Type 2 Diabetes： Prospective Cohort- and Cross-Sectional Phenotyping Studies. PlosOne，2014，9：e92238.

2 Friedrich B， Weyrich P， Stancáková A， et al. Variance of the SGK1 gene is associated with insulin secretion in different European populations： results from the TUEF， EUGENE2，and METSIM studies. PLoS One，2008，3：e3506.

3 Stefan N， H ring HU. Circulating fetuin-A and free fatty acids interact to predict insulin resistance in humans. Nat Med，2013，19：394-395.

4 Hennige AM， Ranta F， Heinzelmann I， et al. Overexpression of kinase-negative protein kinase Cdelta in pancreatic beta-cells protects mice from diet-induced glucose intolerance and beta-cell dysfunction. Diabetes，2010，59：119-127.

EASD 2015年年会获奖者精彩报告（二）——Minkowski奖

Minkowski奖旨在奖励对增进糖尿病知识做出贡献的中青年研究者，获奖者要求年龄不超过45岁。

Oskar Minkowski：以糖尿病研究最为著名的科学家，其划时代的研究是发现移除狗的胰腺会诱导糖尿病，他还是数学家Hermann Minkowski的哥哥，天体物理学家Rudolph Minkowski的父亲。

2015 Minkowski奖获得者Matthias Blüher（DE）

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.10.001