使用ATP 酶敏感钾离子通道开放剂——尼可地尔静脉给药用于冠状动脉腔内血管成形术介入治疗的药学证据

Shinya Minatoguchi, Hisayoshi Fujiwara（日本）著

北京四环科宝制药有限公司（100070）魏丽莎（译）

1 前言

动物实验研究表明，反复短暂的冠脉闭塞导致心脏抗心肌缺血的发作，这种现象被称为缺血性预处理。一些研究表明，这种预处理的效果是由于ATP敏感性钾通道的激活（KATP通道）。人类涉及经皮冠状动脉成形术（PTCA）的临床研究发现KATP通道的关闭与格列本脲防止预处理的效果通常出现在反复球囊扩张期间血管成形术模型中，表明ATP敏感性钾通道在预处理中发挥了核心作用。尼可地尔是一种抗心绞痛药物，其性能依赖于硝酸盐和K+通道开放剂。最近完成的随机IONA研究，采用安慰剂对照试验，明确表明了稳定型心绞痛患者口服尼可地尔后主要冠脉事件显著减少。这种药物也被证明在治疗各种缺血性心脏疾病是有效的，如慢性稳定型心绞痛，变异型心绞痛，以及急性心肌梗塞。

我们以前的研究表明，经皮冠状动脉成形术模型中，短暂冠状动脉闭塞期间尼可地尔预处理降低ST段抬高。但是，目前还不清楚这种抗局部缺血属性是否是细胞保护作用的结果而不依赖于对缺血性病变冠脉血流量的增加。本研究的目的是要表明，尼可地尔在人体中诱导细胞保护作用而不依赖于增加侧支血流。

2 实验方法

2.1 患者的招募和分配 获得知情同意后，我们研究了44 位接受选择性经皮冠状动脉成形术近端左前降支（LAD）狭窄的心绞痛患者，在康复期具有正常的心电图（ECG），正常的左室壁运动，并且在右冠状动脉和左回旋支动脉没有严重狭窄（> 75%的狭窄）。术前7天内经历了前趋心绞痛的患者被排除在外，因为心绞痛发作可能会导致预处理状态。44例患者中，22人被随机分配为尼可地尔预处理组，22人为生理盐水组。这项研究不是双盲的方式，相反地，只有评估者对研究处理未知。每组患者的背景如附表所示。

2.2 导管插入法步骤 冠状动脉成形术使用7F引导的导管进行，并按照标准操作过线膨胀系统。该步骤进行前至少1周对患者用阿司匹林和噻氯匹啶进行预处理。抗心绞痛药仍在继续使用，包括钙拮抗剂，硝酸酯类，β-受体阻滞剂。这项研究之前，为病人所开的处方并没有影响钾离子通道，如尼可地尔，氨茶碱，腺苷，和格列本脲。在这个过程中，给予所有患者七千单位肝素能够延长活化凝血时间至超过300秒。在尼可地尔预处理组，80g/kg的尼可地尔在初始膨胀前5分钟通过肘静脉注射。在对照组中，5ml盐水代替尼可地尔在初始膨胀前5分钟通过肘静脉注射。将导管和导丝放置后，球囊导管被放置在基线心电图记录后的病变。球囊扩张后2分钟，740活度鎝替曲膦的混合物通过股静脉注射，来量化缺血性严重程度。

2.3 ST段变化的定量分析方法 一个12-导的表面心电图监测整个研究过程。只有ST水平引线在膨胀后1分钟的J点之后80毫秒具有大于0.1 mV的ST段抬高，由对患者治疗未知的评估者测量并计算ΣST。

2.4 局部缺血严重程度的量化99mTc替曲膦在球囊扩张过程中被注入，在所有经皮冠状动脉成形术程序完成后SPECT采集开始进行。SPECT成像通过宽范围的旋转可视化的gamma相机（ZLC-7500，Siemmens有限公司）获得，该相机配备了低能量，在30%窗口高解析度并行孔准直仪在140K电子伏相片峰。摄像头围绕椭圆轨道旋转 180°，从患者胸部右前斜40°到左后斜40°，30名患者各有6°的增量。该数据收集在一个64×64阵列，像素尺寸为4.5 mm。运用无需校正衰减和散射的巴特沃斯滤波器，使用滤波反投影图像重建算法，重建横切面图像。通过断层切片和替曲磷极性分布图来重建短轴断层扫描图像。 每个极性图心肌活动的峰值进行归一化，并与我们的正常限度相比：像素示踪剂摄取<2.5SD低于平均正常价值被认为是不正常的。

附表 两组患者临床和血管造影特点

附图1 冠状动脉阻塞期间示踪剂注入后的99mTc替曲膦成像的极性图。证实了(房室)隔前的灌注缺损。

附表2 尼可地尔组与生理盐水组的血液动力作用

2.5 生成两种类型极性图（附图1）。在图表范围内，每个短轴切片的异常面积首先乘以一个校正空间畸变的因子，并且从顶点到基线心肌切片的量不同。然后修正后的异常面积相加来得到局部缺血的总范围，表现为左心室表面积的百分比。在严重程度的图中，如果该像素是上述正常的限度，每个像素的值被计算出来，它的值被指定为1。若低于限度，它收到一个分数值，该值与低于正常限度的程度呈线性关系。严重程度的得分被计算为平均像素值，表示为异常面积乘以异常像素数。因此，在球囊阻塞期间，严重程度评分具体地表示血流灌注不足的严重程度。在这项研究中，严重性得分被用于进行膨胀过程中流向缺血区的量化。缺血性评估闪光的图通过对患者的治疗方案未知的研究者进行。

附图2 在尼可地尔预处理组或空白组中，ST段移位和心肌灌注损伤严重程度之间的关系。无尼可地尔预处理组的回归线较尼可地尔预处理组较陡。

3 统计分析

使用Statview 5.0版进行统计分析。使用两组连续值的比较进行非配对t检验分析，并表示为平均值±标准偏差（SD）。由注射尼可地尔或生理盐水导致的心跳速率的改变，血压的变化，以及压力速率，采用配对t检验。卡方分析用来评估分类变量的分布，如风险因子和组内的冠状动脉段。SS和ΣST之间的相关性采用Pearson's相关分析进行评价。多变量回归模型用于测试尼可地尔预处理的意义，不依赖于SS（氧气供应到局部缺血损伤的指标）和 产生的压力率（如氧气需求的指标），通过应用下面的公式计算得到：ΣST= a SS+ b产生的压力率+ c尼可地尔+ d。在这个模型中，值1被加到没有用尼可地尔预处理的情况下，0值被加到尼可地尔预处理的情况。p<0.05表示差异有显著统计学意义。

（未完待续）