不为人知的故事

◆本刊记者 马昊楠

曾经距诺贝尔生理学或医学奖最近的中国科学家

▲卡罗琳斯卡医学院一角

瑞典斯德哥尔摩当地时间2015年10月5日中午11时30分，2015年诺贝尔生理学或医学奖在卡罗琳斯卡医学院揭晓，中国药学家屠呦呦、爱尔兰医学研究者威廉·坎贝尔以及日本学者大村智因其在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就获此殊荣。这是中国科学家首次在中国进行科学研究而获诺贝尔奖，也是中国医学界迄今获得的最高奖项。然而鲜为人知的是，100年来，一代又一代的中国医学科学家不断求索，他们怀着坚定的信念，克服种种障碍，在各自的研究领域激流勇进。他们的科研成果令世界侧目，其研究成果足以与诺贝尔奖媲美，在世界范围内画下了重重的一笔中国红。

推翻传统学术观点的细胞生物学家——中国科学院院士薛社普教授

将时间拨回到2012年。那一年，英国发育生物学家约翰·戈登和日本学者山中伸弥因其研究成果打破了传统干细胞生长不可逆的观点，彻底改变了人们对细胞和器官生长的理解，荣获了当年的诺贝尔生理学或医学奖。但早在20世纪50年代，来自中国的学者就以精确的显微镜下鸡胚脊髓移植手术证明了神经细胞的生长、退化和分化可在一定条件下予以调控。这位学者便是国际著名的细胞生物学家、实验胚胎学家和生殖生物学家，中国科学院院士——薛社普教授。

1938年薛社普高中毕业，出于对生物的兴趣，薛社普考取了国立中央大学博物系，在这里他遇到了对他影响极深的老师——王希成。当时，王希成教授的实验胚胎科深深地吸引了薛社普，受精卵是如何通过增殖、分化，形成胚胎直至成为一个新个体的？诸如此类的问题着实令薛社普着迷。按薛社普所说，正是王希成开启了他终身事业的大门。随后，薛社普辗转来到美国华盛顿大学，师从“神经发生学之父”维克多·汉布格，开始了他最为感兴趣的实验胚胎研究。通过不断的学习，薛社普逐渐开始质疑“细胞分化一旦决定和已分化后即不可逆”的传统学术观点。

众所周知，细胞是构成人体结构和功能的基本单位。人的生、老、病、死首先会体现在细胞上。人最初只有一个细胞——受精卵，随着不断的发育成熟会通过细胞分化，形成200多种细胞。细胞越来越多，各个细胞在发育过程中变得不一样了，有的变成皮肤，有的变成眼睛，有的变成内脏。而当时传统的学术观点认为，当细胞分化为哪种细胞后，便不可逆转。

出于对这一传统学术观点的质疑，薛社普不断地用鸡胚胎进行试验。“神经管发生初期，从头到尾的神经管细胞都是一样的，4天以后，颈部的细胞逐渐退化，而胸部神经管细胞，由于与周围的上肢及内脏的神经支配微环境有关，就特别发达，形成该区脊髓的相应细胞柱区。假如我把颈部神经管细胞切下来，移到胸部神经管的位置上去，会不会受胸部环境的影响，而发展成为胸部脊髓相似的细胞柱区呢？如果结果是肯定的，那不就说明细胞分化可以被调控？”薛社普的这个想法很快得到了汉布格的赞赏。但他也向薛社普指出了困难所在，就是要在显微镜下进行胚胎脊髓区段的移植，难度很大。

鸡蛋不大，鸡胚很小，4天胚龄的鸡胚更小，薛社普克服了一个又一个困难，夜以继日地手术、观察、分析，如此反复。终于，在1950年的冬天，薛社普以准确的解剖镜下鸡胚脊髓移植手术，发现原先退化死亡的颈段脊髓运动区的细胞在新的微环境下存活下来，并分化形成类似胸区脊髓的细胞团区，甚至出现新的Terni节前交感神经柱，清楚地证明了神经细胞的生长、退化和分化可在一定条件下予以调解。该实验结果也被写成了论文，发表在了美国权威期刊上。

时光流转，当年意气风发的青年，如今已变成一位鲐背老者，唯一不变的是那颗在科研道路上不断求索的决心。在从事胚胎学、生殖生物学及细胞生物学的教学及科研工作的70余年里，薛社普对细胞分化规律及其可调控性提供了重要的理论依据；为我国男性生殖生物学及节育药棉酚等的研究做出了重要的贡献；创建了网络红细胞与骨髓癌细胞的胞质体杂交模型；揭开了哺乳动物红细胞自然去核之谜和去核的双期相现象；在国内外首次发现哺乳类红细胞中存在能逆转恶性分裂、调节基因表达和诱导终末分化的“红细胞分化调节因子（EDDF）”提纯的活性物质对转化及肿瘤细胞有高活性的抑制生长和促进分化作用；克隆了不同阶段终末分化期相关因子的基因全长序列及编码结构等。

▲薛社普院士早年在实验室工作

解开针刺镇痛之谜的疼痛学家——中国科学院院士韩济生教授

有人说，疼痛是每个人体验最早、最多的一种感觉。但由于人们长期以来对疼痛的认识较为片面，认为疼痛仅是伴随疾病所产生的一种症状，疼痛会随着疾病的好转逐渐消失。因此，国际上至今仍有许多患者备受疼痛的折磨。为此世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温、血压之后的“人类第五大生命体征”。鲜为人知的是，在中国，有一位科学家经过三十余年的潜心钻研，系统地阐明了人体针刺镇痛的空间分布与时间过程，同时大胆假设并证明“针刺镇痛的功效很可能是由某种化学物质所造成的”。其研究成果受到了国际医学界的认可，至今仍在“疼痛”这一学术领域独领风骚。这就是著名疼痛生理专家，中国科学院院士韩济生教授。

如今，已是疼痛领域大家的韩济生回想起往事仍感慨万分：“国家的需要，就是最好的科研动力。”20世纪60年代，当时西方的一些学者认为中国的针灸技术是一种没有科学依据的“巫术”。周恩来总理在得知这一情况后，把揭开中国针灸之谜的希望寄托在我国广大医者身上：“中国人能用针灸进行治疗，就一定能说出它的道理。”最终，韩济生承担起了这一任务，从神经对消化器官的控制研究转为了对针灸的研究，这一转便是三十余年，并乐此不疲。

1965年，韩济生开始探讨针刺原理，通过人体试验较系统地阐明了人体针刺镇痛的空间分布与时间过程，并对针刺原理提出大胆的假设“针刺镇痛的功效很可能是由于某种化学物质所造成的”。1966年韩济生在“全国第一届针刺麻醉会议”上报告了他的试验并提出了这一猜想。由于“文革”的关系，韩济生1972年才有机会证实他的猜想。韩济生采用神经生物鉴定法，利用家兔脑室灌流实验，首次证明了针刺可引起脑内释放具有镇痛作用的化学物质，其后又证明了脑内5—羟色胺与神经肽对止疼起着重要作用。这一成果有力地反驳了西方学者“中国人扎针止疼仅是心理作用使然”的论调。

在为针刺镇痛的科学性做出解释后，韩济生并未止步。针刺的镇痛效果对一些人很明显，而对另一些人效果并不明显。韩济生认为这一问题是由于针刺时，人体在释放5—羟色胺与内啡肽等止痛物质的同时，也会释放出与之对抗的某种物质。经过反复的实验，韩济生最终发现这种与止痛物质相对抗的物质的主要成分为胆囊收缩素（CCK）。进一步的研究表明，如果一个人的CCK含量越高，针刺镇痛的效果越差，但通过医疗手段降低人体内CCK的含量，镇痛效果同样会令人满意。相较于吗啡而言，通过针刺，人体内释放的内啡肽是针对患部的，从而使副作用降到最低，而外部摄入的吗啡则在体内“随意穿梭”，而且针刺还会使人体产生一些具有镇定、催眠作用的物质，更是一针吗啡所不能的。

通过不断的研究，韩济生还发现，随着针刺频率的不同，人体所产生的物质也会有相应的变化。在此基础上，韩济生设计发明了“韩式穴位神经刺激仪”，该仪器甚至可以使电针在不同频率间交替进行，十多种化学物质最大限度的释放。这一成果，不但在止痛方面大有作为，由于仪器能够使人体产生内啡肽等物质，解除对吗啡的依赖，因此在戒毒方面也有其独到之处。

在从事疼痛研究的30余年里，韩济生走过了一段不同寻常的道路，虽然屡次在国际上因对疼痛的研究而大获殊荣，但韩济生总谦虚的把它们归功于中国传统医学的博大和同事、学生的努力。“求索奉献，踏实严谨。整治坦诚，协作奋进”正是他科研道路上的箴言。

被誉为“衣原体之父”的微生物学家——中国科学院院士汤飞凡

沙眼，是由沙眼衣原体（沙眼病毒）引起的一种慢性传染性结膜炎。是一种常见、多发、传播很广的眼科疾病。如今已不算“重症”的沙眼，在20世纪初期，却是世界医学界的一大难题，究其原因是因为没有人能从宿主组织细胞中成功分离培养出沙眼衣原体。1907年以来的几十年时间里，

世界上许多科学家的多次研究，虽有进展，但始终不能解决这个难题。直至20世纪50年代，一个中国人成功地分离出了沙眼病毒，成功结束了持续半个世纪的沙眼病原学的争论，在全世界引起了巨大的反响，这就是被世界誉为“衣原体之父”的中国微生物学家——汤飞凡（1897.7.23～ 1958.9.30）。

20世纪50年代中期，汤飞凡与张晓楼协作，精心挑选病例，收集标本进行培养。汤飞凡考虑到沙眼衣原体在生态学上与性病淋巴肉芽肿（LGV）相似，LGV可以在小鼠脑内生长，根据凡生物学分类上接近的微生物均可能存在某种共性的自然规律，由此，汤飞凡开始了日复一日的试验。但现实往往是残酷的，他们将沙眼标本种入到上千只小鼠大脑后，实验结果却全部失败。但汤飞凡没有因此气馁。基于LGV可在鸡胚卵黄囊中生长的事实，他决定将沙眼标本接种到鸡胚，分离病毒。

经过长期实验观察，汤飞凡发现沙眼病毒在35℃环境中适宜生长，并且它不怕链霉素。而以往世界上许多科学家在分离沙眼病毒时失败的原因就是不能杀死与沙眼病毒伴生的许多病菌。于是，汤飞凡开始在35℃环境中对沙眼病毒进行培养，并用链霉素杀死其他病菌，同时利用立克次体技术，将沙眼病毒在鸡胚中经过三代培养，终于成功分离出纯品的沙眼病毒。按照国际卫生组织规定，只有能在人眼里引起沙眼的病毒，才能被认为是沙眼病毒。于是汤飞凡毅然决定“以身试毒”。 他与张晓楼把自己培养出来的沙眼病毒种在自己的眼中，此后。经过40多天的观察和检验，最终确认他们患上了沙眼。他的成功结束了持续半个多世纪的沙眼病原学的争论，在全世界引起了巨大的反响。

▲中国现代科学家纪念邮票上的汤飞凡

因汤飞凡的研究成果，从此医学界建立了科学的沙眼病毒病原学说，增加了一个介于细菌和病毒之间的“衣原体”目。他所发表的沙眼衣原体分离培养方法被世界各国所仿效，而中国提供的沙眼衣原体TE55株，被用作国际标准参考株。鉴于这项研究的重大价值与特殊意义，国际沙眼防治协会于1981年追授汤飞凡一枚金质奖章。至今世界上许多学者都称沙眼衣原体为“汤氏病毒”，以赞誉汤飞凡的杰出贡献。令人扼腕的是，汤飞凡过早地离开了人世，但他的研究并没有被世人遗忘，在中国科学院官网上，我们仍可以看到这样的描述“中国第一代病毒学家……在抗日战争时期，在昆明重建了中央防疫处……为预防天花、黄热病、鼠疫等疫病做了大量的工作……解决了沙眼致盲问题，为预防和治疗沙眼做出了贡献。”