基于CYP3A4代谢性相互作用的儿童用药安全分析

郭兴蕾，曲素欣，于春华

（1.山东省青岛市妇女儿童医院药剂科，山东青岛266034；2.山东省青岛市中心医院药剂科，山东青岛266042）

基于CYP3A4代谢性相互作用的儿童用药安全分析

郭兴蕾1，曲素欣1，于春华2

（1.山东省青岛市妇女儿童医院药剂科，山东青岛266034；2.山东省青岛市中心医院药剂科，山东青岛266042）

目的为儿童安全用药提供参考。方法检索国内外数据库中的相关文献，查阅相关书籍，并归纳总结儿科常见CYP3A4抑制剂和诱导剂可能产生的代谢性相互作用。结果基于CYP3A4的代谢性相互作用是儿童用药中产生不良反应的重要原因。结论研究儿科用药中基于CYP3A4的代谢性相互作用，可预防和减少药物间的相互作用，最大限度地提高儿童用药的有效性和安全性。

细胞色素氧化酶；代谢性相互作用；儿童用药

参与药物代谢的多种酶系中，最重要的是CYP450，而其中最重要的为CYP3A4。据统计，约150多种药物是其底物，约占全部药物的50%。近年来，儿童用药中，多种药物使用的情况在临床上日益显著。陈建玉等［1］的报道显示，2004年至2009年河南省儿童清开灵注射液的药品不良反应报告中联合用药占16.26%，且说明书中儿童安全用药信息、用法、用量缺失。因此，关注儿童合理用药，保障儿童用药安全，意义重大。但由于参考文献和说明书参考价值有限，笔者归纳总结了成人基于CYP3A4的代谢性相互作用可能产生的不良反应及中药与CYP3A4关系的研究现状，仅供参考。

1　CYP3A4概述

CYP3A是人体肝脏和小肠内含量最多的亚型，包括3A4，3A5，3A7，3A43，肝脏中以CYP3A4为主。CYP3A被认为是药物首过效应的主要酶，也是药物发生相互作用的主要原因［2］。儿童常见的CYP3A4的底物及CYP3A4抑制剂和诱导剂见表1。

表1　儿童常用CYP3A4的底物、抑制剂及诱导剂

2　儿童用药中已有或潜在的药物相互作用

2.1大环内酯类

据统计，70%以上的儿童用药不良反应由抗菌药物引起。大环内酯类是儿童常用的抗菌药物，既是CYP3A4的底物，又是其抑制剂。红霉素和克拉霉素的酶抑制作用最强，其次是交沙霉素和乙酰螺旋霉素，阿奇霉素基本无抑制作用［3］。因此，儿童在使用红霉素和克拉霉素时，应避免同时使用CYP3A4的底物。但也有报道称，成人中与CYP3A4亲和力很低的罗红霉素可与CYP3A4底物卡马西平、他克莫司、他汀类产生相互作用，成人中阿奇霉素与他克莫司也有相互作用，且阿奇霉素在儿童中的不良反报道最多，其机制有待进一步探究。

2.2抗真菌药

小儿的真菌感染常为继发感染，多在血液病与恶性肿瘤等基础上发病。在我国，小儿以念珠菌和曲霉菌多见。伊曲康唑和酮康唑为CYP3A4的强抑制剂，同时也是其底物；氟康唑对CYP3A4抑制作用较弱，每日用量超800mg才会发生，故临床意义不大；特比萘芬与CYP3A4结合较少。

2.3抗病毒药物

蛋白酶抑制剂是用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的新一代抗逆转录病毒药物，对CYP3A4抑制作用由强到弱依次为利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦［4］。非核苷逆转录酶抑制剂中，奈韦拉平为CYP3A4的诱导剂，依非韦伦对CYP3A4具有抑制和诱导双重作用，地拉韦啶则为CYP3A4的抑制剂。

2.4心血管药物

2.5精神药物

2.6免疫抑制剂

由于他克莫司可有效预防和治疗儿童肝脏、肾脏和心脏等器官移植后的排斥反应，因此其逐渐取代环孢素（CsA）成为器官移植术后的首选药物［8］。当他克莫司出现不良发应，或在器官移植术后发生并发症时，常需合并用药。他克莫司是CYP3A4的底物，同时也可抑制CYP3A4。因此，他克莫司可与多种药物产生相互作用诱发不良反应。临床应密切监测其血药浓度，据此调整剂量，以达到良好的治疗效果。

2.7抗结核类

利福霉素类是治疗结核病的一线药物，可诱导包括CYP3A4在内的多种P450同工酶，如利福平、利福喷丁和利福布丁。同时，异烟肼是CYP3A4的抑制剂。在成人，已报道基于CYP3A4产生相互作用的抑制剂、诱导剂及其底物见表2。

表2　成人基于CYP3A4产生相互作用的抑制剂、诱导剂及其底物

2.8中药

近年来，中药因不良反应温和、疗效确切而被广大儿科医师和儿童家长认可。但中药制剂的质量标准并不完善，其代谢及相互作用的研究尚在起步阶段，故中药与其他药物联用时的不良反应日益增加，并逐渐引起广大医务工作者的重视。叶林虎等［10］的体外试验表明，儿科常用于治疗手足口病和呼吸道感染的喜炎平注射液对CYP3A4有很强的抑制作用。常用于治疗小儿咳嗽的止咳橘红颗粒对CYP3A4有轻度抑制作用［11］。临床使用时，应注意潜在的药物相互作用。对CYP3A4有抑制作用的中药、中药提取物和中药制剂及底物见表3。

3　结语

药学的不断发展促进了儿科的多药联用，其导致的药品不良反应也日趋严重。儿科医师对儿童这一特殊用药群体，在药物治疗中更应权衡利弊，尽量避免由潜在相互作用的药物序贯治疗而导致药品不良反应的发生。因此，进一步研究与CYP相关的药物相互作用，并探讨其机制，预防和减少药物间的相互作用，可最大限度地提高儿童用药的有效性和安全性。

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表3　对CYP3A4有抑制作用的中药、中药提取物和中药制剂及底物

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R969.3；R985

A

1006-4931（2015）18-0080-02

郭兴蕾，女，硕士研究生，药师，主要研究方向为药物代谢，（电子信箱）arleneray@163.com。

2015-03-30；

2015-04-21）