HepaSphere载药微球栓塞治疗不可切除肝癌15例

周官辉，　孙军辉，　张岳林，　聂春晖，　周坦洋，　朱统寅，　王宝泉，　陈圣群，陈黎明，　王伟林，　郑树森

·肿瘤介入Tumor intervention·

HepaSphere载药微球栓塞治疗不可切除肝癌15例

周官辉，孙军辉，张岳林，聂春晖，周坦洋，朱统寅，王宝泉，陈圣群，陈黎明，王伟林，郑树森

目的观察新型载药栓塞微球（HepaSphere）治疗不可切除肝癌的安全性及近期临床疗效。方法15例不可切除肝癌患者在经导管动脉化疗栓塞术（TACE）中使HepaSphere微球栓塞，对患者临床资料、影像随访资料、介入治疗的并发症和预后等情况进行总结和分析。采用改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST），术后每月随访1次。15例患者共行23次TACE。结果15例患者随访6～15个月，中位随访时间为10个月，根据mRECIST标准，3个月疾病缓解率（CR+PR）为73.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）为93.3%，6个月疾病缓解率（CR+PR）为73.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）为86.7%。所有患者均未出现胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血及消化道出血等严重并发症。结论应用新型HepaSphere微球栓塞治疗不可切除肝癌的近期临床疗效及安全性均较好，远期效果仍需扩大样本进一步观察。

TACE；肝癌；HepaSphere微球；载药微球

经导管动脉化疗栓塞术（TACE）被许多医学中心确认为治疗中期原发性肝癌的常规治疗方案［1-3］。近年来，新型栓塞材料可携载蒽环类药物，并具有缓释效应的载药微球受到关注。HepaSphere微球（Merit Medical，美国）作为一种新型可载药微球，已进入国内市场。国外已有相关研究报道HepaSphere微球应用于原发性肝癌的治疗，已初步取得较为良好的效果［4］。本中心应用HepaSphere微球治疗不可切除肝癌，并评价近期临床疗效及安全性。

1　材料与方法

1.1材料

1.1.1患者资料回顾性分析2014年2月至2014 年11月我中心收治的不可切除、经临床或病理明确诊断肝癌患者15例，所有患者均接受加载表柔比星的HepaSphere微球（直径50～100 μm）TACE治疗，其中男11例，女4例；中位年龄55岁（43～75岁）（表1）。

表1　患者术前基线资料

1.1.2入组标准和排除标准入组标准：①外科手术不能切除原发性病灶；②肝功能Child-Pugh分级A、B级，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分 0～1分；③门静脉主干未完全阻塞，或虽然门静脉主干完全阻塞，但肝门有较多代偿性侧支血管形成。排除标准：①肝功能属Child-Pugh C级；②凝血功能严重减退，且无法纠正；③门静脉主干完全由癌栓阻塞，侧支血管形成少或门静脉高压伴逆向血流；④合并感染，如肝脓肿不能同时得到治疗；⑤肿瘤全身广泛转移，估计患者生存期＜3个月。

1.2方法

1.2.1HepaSphere加载表柔比星方法准备50 mg表柔比星，用20 ml生理盐水溶解共20 ml表柔比星溶液（内含50 mg表柔比星）。打开HepaSphere微球小瓶翻盖，向微球瓶中注入10 ml表柔比星溶液。轻轻颠倒溶液5～10次，静置10 min。取含剩余表柔比星的注射器，将HepaSphere微球和表柔比星悬液抽出。共计为20 ml液体和50 mg表柔比星。静置60 min。将注射器竖直让微球充分沉淀，通过三通阀将上层的表柔比星溶液尽量吸出。然后混入20 ml非离子型对比剂，将微球悬液全部抽出即可使用。

1.2.2应用已加载表柔比星的HepaSphere微球栓塞治疗①肝动脉造影：与传统TACE造影方法相同，若发现肝脏某区域血管稀少或缺乏，则探查可能存在供养肿瘤的侧支血管。②肿瘤供血动脉栓塞：栓塞时尽量经2.7 F Progreat微导管（Terumo，日本）超选择插管至肿瘤供血动脉内。缓慢注入混有对比剂的HepaSphere微球（1 ml/min）。待对比剂流速缓慢甚至停滞时，停止栓塞。③再次造影：等待5 min后再次造影，如发现仍有肿瘤染色，继续栓塞，直至造影显示肿瘤染色消失。如1～2瓶载药HepaSphere微球使用完毕后，仍无法有效全部栓塞肿瘤，逐级使用不同直径的Embosphere微球栓塞肿瘤，直至造影证实肿瘤染色消失。④拔除导管及导管鞘：栓塞完毕，拔除导管鞘，压迫穿剌部位止血，包扎伤口。患者仰卧，术侧下肢伸直、制动6～12 h。

1.2.3术后处理介入术后给予患者保肝、支持、止吐、镇痛等对症治疗3～5 d；酌情使用抗生素，静脉应用制酸药3 d。

1.2.4术后随访①记录患者治疗前及末次治疗后1个月后的CT或MR检查结果，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）标准评价［5］，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），疾病缓解率为CR+PR，疾病控制率为CR+PR+ SD。②对比患者每次治疗前与治疗后3 d、1个月肝功能变化；统计患者术后平均住院时间；③根据NCI制定的CTCAE 4.0标准评价术后不良反应及并发症，累计患者治疗过程中的不良反应及并发症（包括发热、疼痛、呕吐、肝破裂、上消化道出血、肝肾功能衰竭等。

1.3统计学处理

2　结果

本组介入治疗的技术成功率为100%，15例患者均顺利接受HepaSphere微球栓塞治疗，患者平均术后住院时间3.6 d。15例患者随访6～15个月，中位随访时间为10个月，根据mRECIST标准，3个月疾病缓解率（CR+PR）为73.3%，疾病控制率（CR+ PR+SD）为93.3%，6个月疾病缓解率（CR+PR）为73.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）为86.7%，9个月疾病缓解率（CR+PR）为70%，疾病控制率（CR+PR+ SD）为80%（见表2）。术前肿瘤平均直径8.9 cm，术后平均直径5.1 cm（图1）。根据CTCAE 4.0标准，患者术后肝功能Grade 1级4例，Grade 2级7例，Grade 3级4例。术后肝功能变化主要表现为转氨酶及胆红素轻度升高，白蛋白变化不明显（见表3），术后反应主要表现为轻度恶心呕吐、发热、腹痛不适。其中有8例出现中热，根据CTCAE 4.0标准，为Grade 1级，发热持续1周左右。有2例术后当天出现呕吐，1例患者术后当天腹痛较重（VAS评分5分），需盐酸哌替啶止痛，1例腹痛VAS评分3分，其余腹痛VAS评分均小于3分，对症处理后症状消失。术后所有患者均未出现肝肾功能衰竭、胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性表现等严重并发症。

表2　根据mRECIST标准的随访结果　n（%）

3　讨论

图1　原发性肝癌TACE前后图像

表3　患者治疗前后肝功能变化比较

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，为我国第2位癌症死因。目前手术切除仍是治疗肝癌的首选方法，对于不能接受手术切除的中期肝癌患者的治疗方法推荐TACE［6］，传统TACE常用碘油加阿霉素、顺铂或其他化疗药物混合给药，这种传统乳剂可导致化疗药物进入全身循环系统，增加了全身的不良反应并且降低了局部治疗效果［7］。在肝癌治疗中，药物的持续释放及肿瘤内部药物浓度的维持起着重要的作用，而药物缓释微球（drug eluting beads，DEB）的发展在一定程度上解决了该问题，这种新型栓塞剂可以用和碘油化疗药物混悬剂一样的方法在TACE的治疗过程中实现动脉内注射［8］。新出现的DC Bead、LC bead和HepaSphere微球［9］，可以负载阿霉素在肝癌细胞中达到较高的浓度并且延长阿霉素与肿瘤细胞的作用时间。

HepaSphere微球是一种新型可加载化疗药物的栓塞材料，能与蒽环类药物（阿霉素或表柔比星等）结合。与传统TACE的栓塞材料碘油相比，HepaSphere携载药物的剂量远大于碘油，且安全性较高；具有缓释效应，可较长时间持续释放阿霉素；便于统一TACE操作的技术方法，从而使TACE技术更规范。本研究中选用的微球为50～100 μm，但目前国际上应用最小的微球直径为30～60 μm，尚未在国内上市。

目前国外已有HepaSphere微球治疗原发性肝癌的报道，Malagari等［4］使用加载阿霉素的直径30～60 μm的HepaSphere微球治疗原发性肝癌，结果显示3个月疾病缓解率（CR+PR）为68.9%，疾病控制率为88.9%。国内有较多研究碘油联合普通栓塞微球治疗肝癌的报道，邵海波等［10］应用普通栓塞微球联合碘油栓塞治疗原发性肝癌取得比较良好的治疗效果。段峰等［11］应用装载阿霉素的DC-beads栓塞治疗4例不可切除原发性肝癌，随访4个月，结果为部分缓解2例，疾病稳定1例，疾病进展1例。本研究结果显示，根据mRECIST标准，6个月疾病缓解率（CR+PR）为73.3%，疾病控制率为86.7%，并且随着时间的延长，疾病缓解率及疾病控制率均出现不同程度的下降。

目前已有随机对照临床试验证明了DEB栓塞安全可行［12-13］，该研究证实DEB栓塞与传统TACE相比，术后并发症DEB栓塞术后腹痛程度比传统TACE较轻，肝功能变化主要表现为术后1周内转氨酶轻度升高。本研究的结果中（表3）显示在术后3 d转氨酶较术前轻度升高，但术后1个月再次检测时肝功能恢复至术前水平。虽然几乎所有患者在栓塞后3～4 d会出现肝脏转氨酶的轻度升高，但在传统TACE中也是经常发生的。90%以上患者在传统TACE治疗后都会出现栓塞术后综合征（postembolization syndrome，PES），但使用 DEB栓塞治疗的患者都表现出了较好的耐受性。本研究中患者术后大多出现轻度的栓塞后综合征，主要为轻度腹痛、发热及呕吐。根据文献报道使用DC Bead的并发症发生率为4.2%～11.4%，包括胸膜渗出、胃溃疡出血、食管静脉曲张出血、肝功能衰竭、胆囊炎、肝脓肿形成。与治疗相关的病死率为0%～3.7%，造成死亡的原因有肝功能衰竭、肝破裂、肝脓肿和胆囊炎等［17］。本研究所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏、感染、肝脓肿、肿瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性等严重并发症。

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Interventional chemoembolization with hepasphere-loaded microspheres for the treatment of unresec- table hepatocellular carcinoma：preliminary results in 15 cases

ZHOU Guan-hui，SUN Jun-hui，ZHANG Yue-lin，NIE Chun-hui，ZHOU Tan-yang，ZHU Tong-yin，WANG Bao-quan，CHEN Sheng-qun，CHEN Li-ming，WANG Wei-lin，ZHENG Shu-sen.Hepatobiliary and Pancreatic Intervention Center，First Affiliated Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou，Zhejiang Province 310003，China

ZHENG Shu-sen，E-mail：shusenzheng@zju.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the safety and clinical short-term efficacy of interventional embolization with hepasphere-loaded microspheres in treating inoperable hepatocellular carcinomas.Methods A total of 15 patients with unresectable hepatocellular carcinoma underwent transcatheter arterial chemoembolization （TACE）using hepasphere-loaded microspheres as embolic agent.The clinical data，imaging follow-up materials，complications of interventional treatment，prognosis，etc.were summarized and analyzed.The results were evaluated with modified response evaluation criteria in solid tumors（mRECIST）；monthly followup was made for all patients.A total of 23 TACE procedures were performed in 15 patients.ResultsThe following-up period ranged from 6 months to 15 months，the median follow-up time being 10 months. According to mRECIST，the 3-month objective response rate（CR+PR）was 73.3%and disease control rate （CR+PR+SD）was 93.3%；the 6-month objective response rate（CR+PR）was 73.3%and the disease control rate（CR+PR+SD）was 86.7%.No severe complications，such as bile leak complicated by infection，liver abscess，abdominal hemorrhage，bleeding due to tumor rupture，gastrointestinal bleeding，etc.occurred in all patients.ConclusionIntreatingunresectablehepatocellular carcinomas，TACEusingnewlydeveloped hepasphere microspheres carries satisfactory clinical short-term efficacy and safety，although thelog-term results need to be further investigated with larger sample trial.（J Intervent Radiol，2015，24：869-872）

transcatheter arterial chemoembolization；hepatocellular carcinoma；hepasphere microsphere；drug-loaded microsphere

R735.7

A

1008-794X（2015）-10-0869-04

2015-06-01）

（本文编辑：俞瑞纲）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.10.009

国家传染病重大专项项目（2012ZXl0002-017）、国家自然科学基金（81371658）、国家自然科学基金（81172315）、国家自然科学基金青年基金（30901446）、浙江省医药卫生科研项目（2013KYB097）

31003杭州 浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰介入中心

郑树森E-mail：shusenzheng@zju.edu.cn