耐缺氧药物研究的常用模型及耐缺氧药物的研究进展

刘贇娜 刘娜 刘丽娟

【摘要】：随着我国人口老龄化形势的日趋严峻 ，脑中风发病率不断提高 ，抗缺氧药物的研发受到越来越多的瞩目。目前有很多缺氧模型，本文概括介绍了常用于抗缺氧药物研究的模型，并综述了常见的抗缺氧药物类别及其作用机理，为今后抗缺氧药物的研究提供依据。

【关键词】：抗缺氧药物 模型 类别

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0659-01

前言

氧是生物界维持生命活动所必须的物质。缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。随着社会竞争的不断增大和生活节奏的加快使得当代人承担的压力也越来越大， 脑力工作的负担不断增加， 需更多的血液和氧气才能保证大脑的顺畅工作，例如：高原、 航空、 潜水等特殊环境下作业、 训练时易于造成缺氧危害。缺氧可引起机体一系列生理代偿反应， 如心率增加， 血流动力学改变， 肺动脉高压、 能量代谢障碍等， 尤其是其可致心肌受损、 脑功能下降[1]。因此，抗缺氧药物的研究对提高机体在缺氧条件下的生活质量和活动能力有非常重要的意义。

1 常用缺氧模型

1.1 低张性缺氧

常压密闭缺氧实验是观察小鼠给药后在含有钠石灰的密闭容器中的存活时间。减压缺氧实验是观察给药后的小鼠在减 （低 ）压的环境中存活状况。急性暴发性高空缺氧的损伤与减压低氧相类似， 这对研发预防和治疗高原缺氧的药物具有重要意义[2]。

1.2 机体损伤缺氧

（1）断头缺氧 将小鼠断头， 中断供氧， 造成急性脑缺氧。研究中多采用断头法来制备完全脑缺氧模型。即给药后， 将实验动物自颈部迅速断头， 立即计时。小鼠断头后至张口喘气停止时间即为完全脑缺氧后的存活时间[3]。

（2）呼吸中断性缺氧 用25%的乌拉坦 （1.2g/kg） 尾静脉注射麻醉实验动物， 然后用动脉夹夹闭气管， 立即记录夹闭气管到心电图完全消失的时间[4]。尾静脉注射空气及两侧颈总动脉结扎等心、 脑缺氧模型也有应用[5]。

1.3 药物缺氧与中毒缺氧模型

药物缺氧模型主要是由注射异丙肾上腺素 （ Iso）等药物而形成。异丙肾上腺素可以增加实验中动物的心肌耗氧量，加速耗氧速度， 降低低氧条件下氧利用能力， 从而缩短其存活时间。中毒缺氧模型包括氰化钾 （ KCN ）、亚硝酸钠（NaNO2）、 利多卡因 （L id）等引起的中毒。其中KCN通过其CN- 与线粒体中细胞色素氧化酶中的铁离子结合， 使呼吸链中断， 即引起细胞内缺氧。而NaNO2中毒模型为细胞外液缺氧， 可使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白， 失去携氧功能，从而引起细胞外缺氧。Lid中毒的死亡原因主要是呼吸抑制和心脏功能紊乱[2]。

1.4 体外培养缺氧模型

体外培养缺氧模型可以排除体内的干扰， 使细胞在化学或物理的干预措施下模拟人体缺氧。此类实验主要是通过观察细胞的形态和生化变化从而进行活性筛选及研究抗缺氧机制。

2 抗缺氧药物及潜在药物

2.1 西药

2.1.1 主要作用于中枢神经系统的药物 苯丙胺是一种抗忧郁药， 能提高机体对缺氧的抵抗力， 减少在缺氧时迅速发生的疲劳现象， 兴奋中枢神经系统，但此类药物会增加机体氧的消耗， 降低机体对缺氧的耐力。

2.1.2 主要作用于泌尿系统的药物 乙酰唑胺是磺胺衍生物， 能调节人在高山时的情绪变化和睡眠状况。出现高原反应后服用此药可减少头痛、 恶心等症状， 调节呼吸功能， 改善食欲和睡眠。

3.1.3 主要作用于循环系统的药物 甲基地高辛有利于改善高山反应。普萘洛尔有拮抗儿茶酚胺的作用和减少心肌耗氧量， 因此可增强心肌缺氧的耐受力。

2.2 中药

（1）马齿觅

马水提物延长常压缺氧小鼠生存时间可能是通过促进缺氧小鼠的无氧酵解關键酶的活性，提高缺氧小鼠组织细胞ATP水平，从而一定程度缓解了缺氧小鼠的能量代谢障碍、减轻缺氧对小鼠大脑和肝脏细胞线粒体的损伤，一定程度的保护了线粒体的呼吸功能、缓解缺氧引起的小鼠心、脑组织细胞缺氧损伤。

（2）红景天

红景天是景天科红景天属多年生草本植物， 既能降低氧耗速度， 又有增加供氧的作用， 可显著提高机体的抗缺氧能力， 其主要有效成分是红景天苷， 主要通过增加血糖和肝糖原及对中枢神经系统的双向调节来改善人的体力和工作能力。李凤才， 师海波[6]指出高山红景天醇提物对心、脑缺氧过程有明显的保护作用。

（3）荭草苷

竹叶作为传统中药在中国已有上千年的应用历史， 荭草苷是近年来从中提取分离的一种活性成分，具有舒张血管、 抗氧化等活性。荭草苷低、 中、 高剂量 （ 1 、 2 、 4 mg /kg）分别对小鼠尾静脉注射给药， 20m in后进行实验， 发现荭草苷可明显延长缺氧模型小鼠在常压缺氧、 NaNO2中毒、 KCN中毒、 利多卡因中毒时的存活时间， 延长夹闭气管后的心电图消失时间及断头后的喘气时间[7]。

2.3 中药复方药

神经系统是机体各项功能调节的中枢， 急性应激如缺氧将首先对中枢神经造成损伤， 导致脑水肿甚至神经元不可逆的坏死。中药复方对神经系统具有一定的保护作用。马丙祥等[8]研究表明蒲金口服液高剂量组能够有效地抑制脑组织 NOS的表达， 降低 NOS活性， 防止一氧化氮大量生成所致的神经毒性。倪衡建等[9]发现人参银杏复方制剂通过改善缺氧后神经元的能量代谢， 促使中枢内 GABA等抑制性神经递质大量合成， 并通过放大神经元上 GABA受体功能， 对缺氧后的神经元发挥保护作用。尹世金等[10]研究发现， 复方二精灵中的多糖组分能够抑制海马神经元电压门控性钠通道， 有效阻止了钠离子大量内流， 在一定程度上减弱海马细胞内水钠潴留所致的细胞损伤， 改善急性脑缺血缺氧所致的记忆障碍。张凯等[11]研究发现益气活血复方可调整和改善中枢单胺类神经递质的代谢， 增高急性脑缺氧小鼠大脑皮层中单胺类神经递质去甲肾上腺素（NE）、 肾上腺素 （ Adr）、 多巴胺 （DA ）的含量， 从而维持神经细胞结构和功能的完整性。

近年來对中药复方提高机体耐缺氧能力的研究已取得了一些可喜的成绩， 但鉴于中药复方中化学成分复杂， 而缺氧又涉及到机体的多系统多器官， 临床表现多样， 许多深层次的问题有待进一步揭示， 尚存在的问题需要完善和加强。

3 结语

目前已有很多用于抗缺氧研究的动物模型。氧的获得和利用是一个复杂过程， 包括外呼吸、 气体运输和内呼吸， 是由许多系统 （如呼吸、 循环、 血液 ）共同完成的， 其中任何一个环节发生障碍均会引起缺氧。在缺氧的模拟中已有学者尝试将多种方法联合使用， 以达到更接近临床缺氧的情况[12]。继续研究建立稳定有效的各种缺氧动物模型， 从多方面考察药物疗效仍然是抗缺氧研究者面临的重要课题。人在高原、 高空、 潜水、 坑道等特殊环境下作业作战， 或在坦克、 装甲车等通风受限条件下演习训练时， 极易受到缺氧损害； 高强度脑力劳动者也易出现乏氧状态； 临床尚有肺心病、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾患、 囊性纤维化、脊柱侧凸、慢性高原病、肥胖性通气不足及先天性心肺血管畸型等缺氧性疾病， 以及感染性克引起的循环性缺氧、细菌毒素造成的细胞损伤继发组织性缺氧等病症[13]。然而， 现有药物还不能满足有效预防和治疗缺氧的需求。寻找与发现安全有效的抗缺氧药物， 对满足平时的生产活动和未来战争的需要， 仍然具有重要意义。

参考文献

[1] 钟敏， 宁竹之， 石凯. 锻炼与药物复合处理对高原低氧下小鼠心肌线粒体作用的图像分析. 解放军预防医学杂志， 1996 ， 14（6）： 402-404 .

[2] 王晓炜， 郑俊霞， 魏小龙， 王乃利， 姚新生. 抗缺氧药物的研究进展. 中国现代药物应用， 2009， 219（3）：187-189.

[3] 杨 梅，格日力， 周晓梅， 等. 藏药抗缺氧作用的初步研究 [J].中国中药杂志， 2004， 29（ 11）： 1117 -1118

[4] 付晓春，李少鹏， 邱蔚芬， 等. 荭草苷对缺氧模型小鼠的抗缺氧作用研究[J]. 中国药房， 2006 ， 17（ 9）： 654 -656

[5] 孟喜成，王青兰. 中药抗整体动物缺氧作用的研究进展 [J]. 药学实践杂志， 2008 ， 26（1）： 7 -9

[6] 李凤才， 师海波. 高山红景天醇提物的抗缺氧作用 [J]. 白求恩医科大学学报， 1998， 24（ 3）： 259-260

[7] 付晓春， 李少鹏， 邱蔚芬， 等1荭草苷对缺氧模型小鼠的抗缺氧作用研究 [J]1 中国药房， 2006， 17（ 9）： 654-656

[8] 马丙祥， 赵向， 琚玮， 等. 蒲金口服液对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠一氧化氮合酶的影响 [J]. 中国临床康复， 2004 ， 8（19）： 3826- 3827

[9] 倪衡建， 张志军， 凌树才， 等. 人参银杏复方制剂对缺氧复氧后大鼠海马 CA1区 GABA、 G lu表达的影响 [J]. 解剖与临床， 2004， 9（ 4）： 228- 231

[10] 尹世金， 刘向明， 吴群绒， 等. 复方二精灵多糖抗脑缺血缺氧损伤的分子机理 [J]. 时珍国医国药， 2005， 16（ 11）： 1170-1172

[11] 张凯， 魏民， 郝宪恩， 等. 益气活血复方对急性脑缺氧小鼠神经递质的影响 [J]. 中药药理与临床， 2005， 21（ 1）： 46- 48

[12] 许蜀闽， 王培勇， 马红英. 连二亚硫酸钠在建立培养细胞的无氧环境中的应用 [J]. 第三军医大学学报， 2005 ， 27（ 4）： 359-360

[13] 马全明. 高海拔地区抗缺氧药物应用情况分析 [J]. 中国药事， 2000 ， 14（ 1）： 64-65