褪黑素的生物学功能

边绪强　马帅　胡凡琦

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0257-01

褪黑素是松果腺分泌的神经内分泌激素，其分泌呈昼夜节律，而松果腺是生物钟的重要组成部分。近年发现，褪黑素生物学作用十分广泛，有关其生理、药理作用的研究取得了明显的进展，涉及生殖系统、免疫系统、心脑血管系统、内分泌系统、神经系统等而发挥着生物节律的调节，性腺功能的发育与稳定，抗氧化及清除自由基，抗衰老等多种作用。褪黑素因其能漂白皮肤色素细胞而得名，它的化学名称为N-乙酰-5-甲氧基色胺。它的生物合成主要是在松果腺细胞内进行，以色氨酸为原料，其主要的降解途径是肝。在肝细胞中，褪黑素在微粒体作用下生成6-羟褪黑素。其中70%～80%与硫酸根结合，5%与葡萄糖醛酸结合，经尿排出体外。同时还有小部分的褪黑素通过3位侧链氧化，形成甲氧基吲哚乙酸。另外还有少量褪黑素可经去甲基代谢途径。

1.褪黑素与免疫系统

胸腺是免疫系统的重要部分，因为免疫系统外周成分的发育、成熟有赖于正常的胸腺功能。研究表明切除松果体会导致胸腺加速退化，而注射褪黑素却能促进胸腺增生，且褪黑素主要是作用于胸腺的髓质，对皮质影响不大。目前认为，褪黑素调节免疫系统的作用机制是褪黑素可以促进免疫细胞释放多种细胞因子[1]。如白细胞介素-lα、类IL-1受体因子1、IL-13受体αl、IL-15、γ-干扰素诱导因子等。IL-lα在免疫应答及炎症反应中起重要作用，可通过诱导IL-2的释放促进胸腺细胞、骨髓细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞等增殖。切除松果体的SD大鼠，其血液中 CD4+、CD8+T 细胞的水平明显降低，可见褪黑素的分泌降低对细胞免疫起到负面影响的作用。

2.褪黑素与生殖系统

褪黑素能与卵巢、睾丸和肾上腺的β-受体结合，直接调节他们的生理功能，进而控制生殖器官的发育成熟。褪黑素还通过对下丘脑-垂体-性腺轴功能的抑制作用来影响生殖系统的功能。分子机制可能是褪黑素通过百日咳毒素敏感性G蛋白偶联的特异性高亲和力受体的介导来抑制促性腺激素释放激素（GnRH）诱发的cAMP和（Ca2+）i的增加，从而抑制一些性激素的释放以达到调节生殖系统的作用。

3.褪黑素与消化系统

消化道有广泛的褪黑素结合位点，褪黑素可以抑制胃肠的运动。孙光斌等报道，褪黑素可直接作用于小肠黏膜下神经丛的胆碱能烟碱通道，抑制肌细胞膜的钙通道活性以及钙离子激活的钾离子通道活性，从而抑制胃肠的运动。除此之外，褪黑素还有抑制胃酸分泌，增加胃黏膜血流量，改善黏膜微循环和保护胃黏膜的作用。

4.褪黑素的抗氧化作用

褪黑素具有很强的抗氧化作用，其主要通过两个途径，一个是直接与自由基结合，组织自由基氧化的一系列连锁反应；另一个途径是减少体内自由基的产生。褪黑素是强OH？消除剂，其消除能力是谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍，维生素E的20倍。褪黑素还能增强体内抗氧化酶的活性，从而对自由基的损伤起间接保护作用。褪黑素也可抑制小脑内N0合成酶的活性，抑制N0的生成以减少N0的氧化损伤。一般认为褪黑素作用于褪黑素受体，通过第二信使的传导，抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP的生成，继而发挥清除自由基的作用。分子机制方面的研究认为褪黑素能抑制核转录因子（nuclear factor kappa beta，NFκB）活性的作用。自由基作为第二信使诱导转录调节因子NFκB与它的抑制成分解离。这样可使NFκB从细胞浆转移到细胞核并与DNA结合，激活某些基因的转录。在体外试验中，低剂量的褪黑素即可抑制胞質分裂束细胞因子和电离辐射所致的NFκB活性增加，从而减少自由基生成。

5.褪黑素与肿瘤

对肿瘤患者和肿瘤模型动物实验中发现，内源性Mel的水平和节律性出现异常改变。切除松果体后几乎所有试验性肿瘤生长及扩散加速，给予外源性褪黑素则对人和动物肿瘤生长均有抑制作用，其对黑色素瘤、脑瘤、肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、肠癌以及妇科肿瘤等均具有抗肿瘤作用。其机制与调节免疫功能和内分泌功能有关[2]：①直接抗肿瘤作用：抑制雌激素受体蛋白和雌激素受体mRNA 的表达，抑制孕酮受体基因和原癌基因C-fos的表达，并可以促进生长抑制因子的释放，抑制生长刺激因子的作用和释放，从而抑制癌细胞的转移等；②抑制肿瘤细胞的生长：可促进转化生长因子β的表达；③阻止肿瘤的发生发展：具有很强的抗氧化作用，可以降低自由基对DNA的氧化损伤；④免疫增强作用：可提高T细胞和NK细胞的免疫水平，刺激免疫细胞释放IFN、IL-2、肿瘤坏死因子，间接发挥抗肿瘤作用。

6.褪黑素的其他生理功能

褪黑素还有降低血压，调节心率，保护心血管细胞，抑制血小板凝集和血液中胆固醇的合成等作用。其机制是褪黑素可以通过影响其他激素分泌和抗氧化作用来间接调节心血管活动或与心血管系统上的受体结合直接调节心血管活动。另外，褪黑素还有镇痛、促进睡眠、改善睡眠状况和消除时差等作用。

褪黑素毒性低，价格便宜但作用范围广，能同时影响自由基、iNOS、线粒体、血管内皮细胞等，与其他药物的联合使用能起到联合作用。 虽然褪黑素作为强有力的自由基清除剂及抗氧化剂的角色，已经被绝大部分学者所认同，但是由于其作为一种神经内分泌激素在中枢及外周广泛存在着受体而涉及多个系统发挥着多面的作用，生理及药理作用复杂，应用于临床的研究仍然十分罕见。褪黑素的治疗能否真正改善患者症状，减少致残率和病死率有待研究。而通过对褪黑素保护机制的研究，不仅能为将其应用于临床，提供事实及理论依据，也为探讨褪黑素生理、药理作用提供了一条新途径。

参考文献

[1]裴小樱.郭定宗.郭锐.松果体和褪黑素的生物学作用研究进展[J].生理化学，2007；34（7）：60-63.

[2]刘淑英.龄南.褪黑素生理作用的研究进展[J].动物医学进展，2005；26（7）：11-14.