心脏自主神经活性在高血压性心脏病中的干预与治疗

王永成 李晓

摘要：心血管系统的神经支配受交感和副交感神经的双重支配，它们共同构成心脏自主神经系统。正常情况下，交感与副交感神经处于动态平衡状态，两者的功能紊乱则会引起多种心血管疾病，高血压并发的心脏疾病就是自主神经功能紊乱的表现之一，通过干预自主神经治疗高血压性心脏病将是临床治疗的一个新靶点。本文探究心脏自主神经在干预和治疗高血压性心脏病方面的疗效与前景。

关键词：心脏自主神经;高血压;高血压性心脏病

中图分类号：R544R256文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.024

文章编号：16721349（2015）01006703

高血压是心血管疾病死亡的主要原因之一，长期的动脉血压升高对机体的重要脏器影响较大，如心、脑、肾等脏器，最终导致这些脏器结构与功能的改变，甚至衰竭。高血压引起的心脏病是由于原发性高血压患者长期血压控制不好，导致左心室负荷加重，左心室代偿性肥厚和扩张形成的器质性心脏病，并可能进一步导致心功能不全，严重者最终心力衰竭。心脏自主神经活性在高血压性心脏病的发生发展及治疗中发挥重要作用。因此，探讨高血压性心脏病的神经源机制，在治疗高血压并发的心脏疾病中具有重要意义。

1自主神经在心脏的分布及功能

心脏同时受交感与副交感神经的支配，心脏的交感神经系统由心内神经节、心外神经节、中枢神经等部分组成，并广泛分布于心肌、传导系统、心瓣膜组织等处[1]，交感神经在调节心率、传导、心肌收缩、舒张等方

面发挥了重要作用[2]。支配心脏的交感神经起源于脊髓胸1～5段灰质的侧角神经元，经交感神经干上行至颈上、中、下（ 星状） 神经节进行换元后分别发出节后纤维，走行至主动脉弓后、下方与心脏副交感神经共同构成心脏神经丛，后者再发出分支支配心脏。

交感神经支配具有明显的功能不对称性，实验证明[3]刺激右侧交感神经兴奋窦房结使心率加快，并降低了室性心律失常的易感性;刺激左侧交感神经使血压上升、心室收缩加强，同时使心室颤动阈值降低。但心脏的交感神经支配也并非绝对不对称， Brandys等[4]认为刺激右侧交感神经节，79%同时表现为心室收缩加强与心率加快，而刺激左侧交感神经节，则62%表现为单纯心室收缩加强，无一表现为单纯心率加快。在房室结阻滞后，两侧交感神经节刺激都能诱发室性心动过速、室颤的发生。吕靖等[5]在对心脏交感神经递质释放的电化学研究中，采用监测离体心肌组织切片（芯片），及在位心脏交感神经递质去甲肾上腺素（NE）释放的碳纤电极及金丝电极技术，首次实现了芯片及在位心脏的交感神经递质去甲肾上腺素释放的实时记录。利用该技术研究了心室肌及窦房结交感神经的活动特征及调节机制，并开展了针对某些疾病模型的心脏交感神经功能的研究。这一研究成果对于推动外周器官（特别是心脏）的自主神经调控研究将发挥应有的作用。

心脏迷走神经系统由迷走神经干、迷走神经丛和迷走神经节后神经元组成[6]。心脏迷走神经起自脑干的脑神经核，通过迷走神经传出，在位于心脏脂肪垫的神经节，激活乙酰胆碱烟碱样受体（N受体），交换神经元后，发出节后神经纤维，到达心脏，激活乙酰胆碱毒蕈样受体（M受体）[7]。研究发现右侧的迷走神经纤维主要支配窦房结细胞及心房肌细胞，左侧的迷走神经纤维主要分布在心房及房室结。Chiou等[8]发现了位于上腔静脉和主动脉交界区的（SVCAO）脂肪垫，被认为是迷走神经的第一站，大部分迷走神经传出到心房都经SVCAO脂肪垫到右肺静脉（RPV）脂肪垫和下腔静脉左房（IVCLA）脂肪垫，然后才到达两侧心房。

2自主神经活性对心血管系统的影响机制

交感神经过度兴奋[9]，使体内儿茶酚胺释放增加，当儿茶酚胺与心肌细胞的β受体结合后，通过一系列的酶促反应，使细胞膜离子通道发生改变，进而发生交感风暴，早期典型表现是快速性心律失常和血压明显增高，发作时会出现急剧发作性晕厥、意识障碍、血压下降、抽搐等，甚至心脏停搏、死亡。交感神经兴奋时释放的儿茶酚胺类物质可刺激心肌细胞蛋白质合成，导致左心室肥厚，同时引起全身动脉压升高，左心室后负荷增加，引起心血管重构，机体代偿功能也随之增加，又将产生大量儿茶酚胺，使心率加快、心肌代谢增加，致使心肌耗氧量增加，进一步加重心脏重构、心脏扩大，最终导致心力衰竭。

迷走神经是心脏抑制神经，对心脏的作用主要表现为负性频率、负性传导和负性肌力，当迷走神经兴奋时可引起心率下降，房室传导减慢，心肌收缩力减弱，使心输出量减少，导致动脉血压下降。迷走神经刺激能明显抑制心室重构，延缓心力衰竭的进展，Zhang等[10]对心力衰竭犬给予长期颈部迷走神经刺激后发现，实验组左室舒张末和收缩末内径明显降低，左室射血分数明显升高，心率变异性及压力反射敏感性明显改善，血浆去甲肾上腺素、C反应蛋白及血管紧张素Ⅱ水平明显下降。

3自主神经系统在高血压性心脏病中的作用机制

通过对高血压患者和高血壓动物模型的研究发现[11]，交感神经（SNA）活性增强与血压升高的幅度呈正相关。当血压小幅度升高时，血浆去甲肾上腺素水平就会增加，通过血浆去甲肾上腺素放射性标记技术，证实临界或者轻度的高血压患者交感神经活性增强，特别在心脏和肾脏部位的交感神经活性增强更为明显。交感神经分别通过α和β肾上腺素能受体引起高血压患者心肌纤维化和肥厚，对心肌细胞产生直接的损伤作用，并通过炎症反应增加心肌损伤的程度[12]，在高血压并发心室肥厚患者中，左或者右心室肥厚的程度与交感神经活性增强的程度呈正相关，在高血压并发心力衰竭患者，即使是轻或者中等程度的心力衰竭，交感神经活性也会增强，并伴随着心力衰竭严重程度的增加而增强。交感神经活性增强也会引起心律失常的发生，包括期前收缩、室性心律失常、房颤等[13]。作为与交感神经密切相关的另一种心脏自主神经，迷走神经在心衰、心律失常、心肌损伤、心室重构的发生发展及治疗中，占据有重要的地位。因此，通过增强迷走神经活性与交感神经建立新的平衡状态，成为心血管疾病治疗的新的方向。

4干预心脏自主神经活性治疗高血压性心脏病

高血压性心脏病是长期血压控制不良出现的以左心室肥厚为主要表现的心脏疾病，降压治疗是治疗此病的基础。心脏自主神经活性在高血压性心脏病的形成中，占据了重要地位。因此干预心脏自主神经活性必将是临床治疗高血压性心脏病的一个新靶点。

交感神经通过α和β肾上腺素能受体引起高血压患者心肌纤维化和肥厚，故可以通过干预α和β受体治疗高血压性心脏病。中枢性的α受体阻断药（利血平、甲基多巴）等，能够抑制交感神经的活性[9]。目前临床主要使用的是选择性的α1受体阻断药，长期服用此类药物可有效治疗高血压患者并发的左心室肥厚。β受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，主要的降压机制包括减慢心率，降低心排血量，改善压力感受器的血压调整节功能，以及改善心室重塑，提高左室射血分数等。倍他乐克是脂溶性、高选择性的β1受体阻滞剂，主要是降低心脏迷走神经张力，减慢心率，延长舒张期，抑制神经体液活性，降低左心室舒张期的压力，从而达到降压改善心室重塑的作用[14]。许巧玲等[15]观察美托洛尔对高血压性心脏病患者左室心肌质量的影响，美托洛尔应用于高血压心脏病患者，可有效降低血压和减慢心率，减少心肌耗氧量，降低左室负荷及神经激素的活动，减轻左室肥厚。

迷走神经对心脏的保护作用一方面是通过突触末端的神经递质乙酰胆碱作用于心肌细胞上相应受体来实现的，因此增加迷走神经突触末端乙酰胆碱浓度可能会产生与刺激迷走神经相类似的作用。研究发现[16]多奈哌齐能明显降低心血管事件死亡率，对心脏有保护作用，作为一种新的胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐可能通过抑制突触末端胆碱酯酶活性，增加乙酰胆碱的活性，进而对心肌细胞产生保护作用。Okazaki等[17]给予心肌梗死后的小鼠多奈哌齐治疗6周后发现，治疗组小鼠心室重构明显减轻，多奈哌齐对心肌梗死后心脏功能有明显的保护作用。另外，生理情况下NO参与了迷走神经对心脏的调节，在病理状态下，心肌细胞诱导一氧化氮合酶（iNOS）合成，刺激迷走神经，可使其末梢的神经型一氧化氮合酶（nNOS）合成，增加NO和乙酰胆碱的释放。研究发现[18]长期的迷走神经刺激能明显提高NO的合成，促进左室功能的改善，而阻断其神经末梢的NO合成则明显加重心衰，提示副交感刺激能通过NO改善心功能。此外，迷走神经刺激能够增强迷走神经活性，延缓心衰患者心肌重构，增加心肌组织一氧化氮释放及细胞间缝隙连接蛋白表达，减少破坏性炎症因子表达[19]。Schwartz[20]认为迷走神经刺激疗法治疗心衰是有效的，能够使左室射血分数、左心室收缩末期容积、心率变异性等有所改善。

5展望

高血压性心脏病的发病机制目前尚不明确，可能与血压持续升高，肾素血管紧张素系统激活等有关[21]，但高血压性心脏病的神经源机制在其发生发展中发挥重要作用，自主神经相关的药物治疗成为治疗高血压性心脏病的新方向。中医药在干预自主神经活性方面同样具有很大的优势，针灸、耳穴等对穴位的刺激也能提高迷走神经活性，已达到治疗心血管疾病的目的。目前通过干预自主神经活性治疗高血压性心脏病具有一定的临床疗效，也间接说明自主神经活性对高血压性心脏病患者的影响价值很大，但其价值需要进一步探究。

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（收稿日期：20140430）

（本文编辑王雅洁）