以肾素血管紧张素醛固酮系统为靶点的高血压治疗新方法

蔡晓娜 屈百鸣

摘要：高血压是全球共同的健康问题。虽然近年来降压治疗取得了可喜进展，但血压控制达标率不尽如人意，有必要积极寻找更有效的抗高血压新方法。肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）是参与高血压发病及维持不可或缺的环节。现就RAAS的新药和新治疗方法做一综述，包括醛固酮合成酶抑制剂、肾胺酶、肾素（原）受体、肾脏去神经支配、血管紧张素转换酶2等。

关键词： 高血压;肾素血管紧张素醛固酮系统;新方法;综述

中图分类号：R544R255.3文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.023文章编号：16721349（2015）01006305

作为严重影响人类健康的常见病、多发病，高血压是造成心血管疾病和心、脑、肾等靶器官损害的重要危险因素。尽管近三十年来降压治疗取得了很大进步，仍有15%～20%的顽固性高血压患者不能从中获益[1]。因此，必须积极寻找更有效的抗高血压新方法，以进一步降低高血压引起的危害。肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）由一系列酶、肽类、激素及其受体所组成，在血压稳态、体液平衡、心血管发育和重构中扮演着重要的角色，更是参与高血压发病及维持不可或缺的环节。现有的临床常用降壓药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素1型受体（AT1R）阻滞剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂都以它为靶点。近年来与RAAS相关的各类新药和新治疗方法的研发，为抗高血压治疗提供了新手段，现简要综述如下。

1肾素抑制剂

肾素是RAAS链起始的特异性限速酶，它的作用底物是血管紧张素原（ angiotensinogen，AngG ），作用有高度特异性。肾素裂解血管紧张素原释放血管紧张素Ⅰ（ angitensin，AngⅠ），产物再经过血管紧张素转换酶（ angiotensin converting enzyme，ACE ）作用生成血管紧张素Ⅱ（ angiotensinⅡ，AngⅡ）。研究表明，ACEI 或血管紧张素Ⅲ型受体拮抗剂（ARB）阻断RAAS，会激活旁路途径，导致血浆肾素活性的代偿性增加和AngⅠ的蓄积，反过来激活RAAS，出现“血管紧张素Ⅱ逃逸”现象。而在组织中60% ～ 70%的AngⅡ由旁路途径产生。肾素抑制剂应该是阻断RAAS的更优选择，可减少AngG向AngⅡ的转化，降低血浆和尿中的醛固酮水平，从源头进行更完全的阻断。且肾素抑制剂不会升高缓激肽的水平，而缓激肽水平升高被认为是ACEI类药物产生不良反应的重要原因。阿利吉仑（aliskiren）作为第一个口服有效的直接肾素抑制剂，2007年3月由美国食品和药物管理局批准。它已经证明能有效控制血压（BP），作为单药治疗或与其他降压药组合一般耐受性良好。一项有关其安全性和耐受性的临床研究汇总分析显示，每天150 mg 或300 mg 的剂量时阿利吉仑的安全性非常好，与安慰剂或AT1R 阻断剂相似，且因其很少有咳嗽的不良反应而优于ACEI[2]。目前研究显示，在有蛋白尿的高血压患者中，阿利吉仑和缬沙坦也有类似降压和减少蛋白尿效果，且降压水平无统计学意义[3]。Brown等[4]在阿利吉仑和钙通道阻滞剂氨氯地平治疗1 254例高血压患者研究中发现，服用组合（阿利吉仑300 mg/d，氨氯地平10 mg/d），比同等剂量单一疗法治疗的患者在收缩压和舒张压方面多降低6.5/3.7 mmHg。AGELESS 研究以901 例单纯收缩期老年高血压患者（ 年龄> 65 岁）为对象，结果显示阿利吉仑降压效果优于雷米普利，且咳嗽发生率较低。年龄基线越高，阿利吉仑对收缩压的降压幅度越大[5]。Guo等[6]研究发现，对于轻度至中度高血压患者，阿利吉仑（150 mg/d）可改善动脉僵硬度，其效果与雷米普利（5 mg/d）是相似的，表明除了能降低血压，阿利吉仑还有血管保护作用。阿利吉仑能防止和改善果糖喂养高血压大鼠的胰岛素抵抗以及动脉内皮功能障碍和氧化血管重塑[7]。有报道称高血压病人同时有糖尿病或者中重度肾功能不全时，阿利吉仑不宜与血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮拮抗剂联用[8]。这也提示联合使用这几种药物时应谨慎。阿利吉仑能否减少主要心血管事件和终末器官损害尚需进一步研究。

2肾素（原）受体

2002年，Nguyen等[9]从人的肾小球系膜细胞中发现并克隆了肾素（原）受体[（pro）renin receptor，PRR]。它既可以与肾素原结合，也可以与肾素结合，而且该受体对肾素原具有更高的亲和力。肾素（原）与肾素（原）受体结合除了通过Ang途径发挥作用，还能激活有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶ERK1（p44）和ERK2（p42）磷酸化，上调促纤维化分子如转化生长因子β、纤溶酶原激活抑制因子1、I型胶原和纤维连接蛋白的表达，兴奋p38 MAP激酶/热休克蛋白27路径，导致肌动蛋白动力改变，这些非Ang 途径导致组织纤维化和细胞肥大，可引起心血管和肾脏病变。Li等[10]发现神经元特定PRR（ATP6AP2）基因敲除小鼠能通过降低ATI Ⅱ受体表达减少血管紧张素Ⅱ依赖型高血压病的发生。Watanabe等[11，12]先后报道妊娠期血浆（P）RR的高水平与分娩时先兆子痫的发生率显著相关，而且妊娠早期高浓度的血浆（P）RR能预测妊娠以后血压升高和妊娠期糖尿病（GDM）的发展。 基于肾素（原）及其受体的重要病理生理作用，人们开始寻找肾素（原）受体的拮抗剂。通过模仿肾素（原）与PRR相结合的“把手区”结构设计出来的PRR抑制剂（把手区肽HRP），可以竞争性结合PRR，抑制肾素（原）的活化及非依赖与RAAS的细胞内信号传递。在给高盐饮食的自发性高血压小鼠中，该肽链可以降低心肌的纤维化、肥大和肌酐水平，改善左心室功能[13]。PRR作为治疗高血压的一个新靶点，可为高血压及糖尿病等的防治提供新的思路和借鉴。而对PRR抑制剂的疗效虽然仍存在争议，但随着更多实验研究的开展和对HRP认知的不断深入，HRP会更好地为临床所用。

3血管紧张素转换酶2（ACE2）

血管紧张素转化酶2在肾素血管紧张素系统中起负调控作用。ACE2是2000年被发现的ACE同族物，但发挥与ACE相拮抗的作用，ACE2能裂解AngⅠ，生成血管紧张素19（Ang19），最近研究显示Ang 19具有抗纤维化作用[14]，再由ACE 裂解生成血管紧张素17（ Ang17），ACE2 还可以裂解Ang Ⅱ直接生成Ang17。Ang17具有舒张血管、利钠利尿、降血压、抑制细胞增殖、抗炎、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮、促细胞凋亡、促进伤口愈合、保护糖尿病视网膜[15]等作用。另外，ACE2对Ang 19和有血管舒张作用的Ang 17、Ang 15降解作用很弱，并对缓激肽降解无影响。Ye等[16]发现，预先使用ACE2抑制剂MLN4760和重组ACE2的小鼠，在血管紧张素Ⅱ输液期间，血压明显高于只使用重组ACE2的小鼠，而且MLN4760防止人类和小鼠中由ACE2驱动的血管紧张素Ⅱ的降解。Jose 等[17]还率先发现ACE2在ST段抬高型心肌梗死患者的急性期表达增加，其活性与心肌梗死面积大小、后期左心室收缩功能和左室重塑相关。ACE2缺乏会增加氧化应激和内皮功能障碍乃至脑功能障碍[18]。针对ACE2为靶点的药物开发，将对心血管疾病尤其是高血压的治疗带来又一突破，不过仍需对ACE2 进行更加深入全面的研究。

4醛固酮合成酶抑制剂

醛固酮为肾素血管紧张素醛固酮系统中关键组成部分，长时间的血浆内高醛固酮水平会使循环血量增加，进而导致血压升高，刺激心肌纤维细胞，引起心脏肥厚、心肌纤维化及充血性心力衰竭。尽管ARB能降低血浆醛固酮浓度，但经其长期治疗后，醛固酮浓度又会逐渐恢复到原来的水平吗，即“醛固酮突破现象”。故阻断醛固酮的合成成为治疗高血压新的研究方向。醛固酮合酶（ CYP11B2） 作为肾上腺皮质激素生物合成的关键酶，抑制该酶就可以减少醛固酮的合成，且此方法可以避免醛固酮受体拮抗剂引起的甾体激素副作用和反应性醛固酮升高。LCI699 是第一个有效的、可口服的醛固酮合酶抑制剂。Schumacher等[19]研究显示，LCI699在原发性醛固酮增多症患者中能减少醛固酮合成，增加血钾浓度和肾素活性，并降低了平均24 h动态血压（ABPM）。Karns等[20]还发现在原发性高血壓患者中，LCI699与安慰剂相比能明显降低血压，效果呈剂量依赖性，与盐皮质激素受体阻断剂依普利酮相似。又有一项针对LCI699有效性和安全性的比较研究发现，顽固性高血压患者应用LCI699后，除了可有效降低血浆醛固酮水平和血压，安全性和耐受性良好，与安慰剂组及依普利酮组无明显差异。抑制醛固酮的合成可以抑制高血压心脏的纤维化，抑制视网膜病变时新生血管的形成[21]。虽然醛固酮合成酶抑制剂的安全性和有效性令人鼓舞，但LCI699间接影响下丘脑垂体肾上腺轴，引起ACTH和11去氧皮质酮的代偿积累[19]，可能会影响其疗效，因此还需大型临床研究进一步评价醛固酮合成酶抑制剂的特异性。

5肾脏去神经支配

交感神经已被证明在原发性和继发性高血压患者中均过度兴奋，如阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖相关的高血压。肾交感神经激活会促进肾素分泌，减少尿钠排泄，导致肾血管收缩，肾血流量减少，导致高血压复杂的病理生理改变，譬如容量负荷增加和肾脏疾病进展等。早在20世纪30年代，已有学者尝试通过外科手段行选择交感神经切除术治疗高血压的报道，虽然血压得到有效控制，但由于并发症多、围术期死亡率高而被淘汰[22]。随着医疗器械技术的进步，使用射频导管通过微创介入途径有选择性地破坏肾交感神经，从而降低血压的方法脱颖而出——肾脏交感神经消融术（renal sympathetic denervation，RSD）。Krum等于2007年6月—2010年5月，在澳大利亚、欧洲和美国19个研究机构对153例难治性高血压患者应用Symplicity肾去神经系统进行了经导管射频去肾神经治疗，治疗前患者血压为（176±17）/（98±15）mm Hg，平均使用5种抗高血压药物，治疗后1月、3月、6月、12月、18月和24月时血压分别下降了20/10 mmHg、24/11 mmHg、25/11 mmHg、23/11 mmHg、26/14 mmHg和32/14 mmHg;治疗2年后，96%的患者收缩压低于160 mmHg，39% 的患者收缩压低于140 mmHg。其中有3例发生穿刺部位的假性血管瘤，1例患者发生肾动脉夹层，经处理后未遗留后遗症[23]。最近Ksler等[24]又报道了SymplicityHTN1研究术后3年随访血压平稳降低，除了平均血压水平，还应用24 h动态血压监测来评估RSD术后的血压变异性，结果提示RSD可以明显降低血压的变异性，对24 h的血压变异性影响大于血压平均水平的下降[25]。另外还有研究报道RSD在降低血压水平的同时，也显著减少左室质量，提高左室收缩功能，改善心率控制，减少心房颤动发生的敏感性[26]。Prochnau等[27]于2011年12月在德国首先用标准电生理导管行经导管射频去肾神经治疗，手术结束时发现双侧肾动脉管壁变得不规则，但不影响肾血流，3个月及12个月后未发现肾功能损害及肾动脉狭窄，进一步阐明了经导管射频去肾神经的可行性和安全性。而且美国目前正在开展Simplicity HTN3研究，它是一项前瞻性、多中心单盲对照研究，主要有效性终点为术后6个月患者诊室收缩压与基础收缩压的变化，研究同时将临床随访时间延长到术后3年，以期评价消融治疗的远期效果及安全性[28]。但是最近又有相关声明称因患者招募问题等Simplicity HTN3研究失败。经导管射频去肾神经是一种新的治疗方法，仍有众多需要解决的问题，如肾交感神经经初步消融破坏后其神经纤维是否会再生或恢复，特别是肾交感传出神经可能在血压下降后代偿性的再生，有Waksman等[29]评估肾脏去神经支配近距离放射治疗的安全性和可行性时，发现由低剂量β辐射介导的去肾交感神经治疗在避免重大肾动脉损害的同时，会导致神经纤维化。因此今后还需要选择更合适的观测指标来评估该方法的安全性和有效性，同时进行设计更合理的大样本前瞻性随机临床试验的研究探索。

[9]Nguyen G，Delarue F，Burcklé C，et al.Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin[J].J Clin Invest，2002，109（11）：14171427.

[10] Li  Wencheng，Peng  Hua，Theresa C，et al.Brain targeted （Pro）renin receptor knockdown attenuates angiotensin IIdependent hypertension[J].Hypertension，2012，59（6）：11881194.

[11]Watanabe N，Bokuda K，Fujiwara T，et al.Soluble （pro）renin receptor and blood pressure during pregnancy：A prospective cohort study[J].Hypertension，2012，60（5）：12501256.

[12]Watanabe N，Morimoto S，Fujiwara T，et al.Prediction of gestational diabetes mellitus by soluble （pro）renin receptorduring the first trimester[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（6）：25282535.

[13]Susic D，Zhou X，Frohlich ED，et al.Cardiovascular effects of prorenin blockade in genetically spontaneouslyhypertensive rats on normal and highsalt diet[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295（3）：H1117H1121.

[14]FloresMunoz M，Work LM，Douglas K，et al.Angiotensin（19）attenuates cardiac fibrosis in the strokeprone spontaneously hypertensive rat via the angiotensin type 2 receptor[J].Hypertension，2012，59：300307.

[15]Verma A，Shan Z，Lei B，et al.ACE2 and Ang（17） confer protection against development of diabetic retinopathy[J].Mol Ther，2012，20（1）：2836.

[16]Ye M，Wysocki J，GonzalezPacheco FR，et al.Murine recombinant angiotensinconverting enzyme 2：Effect on angiotensin IIdependent

hypertension and distinctive angiotensinconverting enzyme 2 inhibitor characteristics on rodent and human angiotensinconverting enzyme 2[J].Hypertension，2012，60（3）：730740.

[17]José T，OrtizPérez，Marta R，et al.Role of circulating angiotensin converting enzyme 2 in Left ventricular remodeling following myocardial infarction：A prospective controlled study[J].PLoS One，2013，8（4）： e61695.

[18]Pea  RA，Chu Y，Miller JD，et al.Impact of ACE2 deficiency

and oxidative stress on cerebrovascular function with aging[J].Stroke，2012，43（12）：33583363.

[19]Schumacher CD，Steele RE，Brunner HR.Aldosterone synthase

inhibition for the treatment of hypertension and the derived mechanistic requirements for a new therapeutic strategy[J].J Hypertens，2013，31（10）：20852093.

[20]Karns AD，Bral JM，Hartman D，et al.Study of aldosterone synthase inhibition as an addon therapy in resistant hypertension[J].J Clin Hypertens （Greenwich），2013，15（3）：186192.

[21]Deliyanti D，Miller AG，Tan G，et al.Neovascularization is attenuated with aldosterone synthase inhibition in rats with retinopathy[J].Hypertension，2012，59（3）：607613.

[22]Evelyn KA，Singh MM，Chapman WP，et al.Effect of thoracolumbar sympathectomy on the clinical course of primary （essential） hypertension.A tenyearstudy of 100 sympathectomized patients compared with individually matched，symptomatically treated control subjects[J].Am J Med，1960，28：188221.

[23]Symplicity HTNl Investigators.Catheterbased renal sympathetic denervation for resistant hypertension：Durability of blood pressure reduction out to 24 mouths[J].Hypertension，2011，57：911917.

[24]Ksler MD，Krum H，Sobotka PA，et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatmentresistant hypertension （the symplicity HTN2 tria1）：A randomised controlled trial[J].Lancet，2010，376（9756）：19031909.

[25]Zuern CS，Rizas KD，Eick C，et al.Effects of renal sympthetic denervation on 24hour blood pressure variability[J].Front Physiol，2012，3：134.

[26]Linz D，Mahfoud F，Schotten U，et al.Renal sympathetic denervation provides ventricular rate control but does not prevent atrial electrical remodeling during atrial fibrillation[J].Hypertension，2013，61（1）：225231.

[27]Prochnau D，Lucas N，Kuehnert H，et al.Efficacy of renal denervation with a standard EP catheter in the 24h ambulatory blood pressure monitoring long term followup[J].Int J Cardiol，2012，157：447448.

[28]Kandzari DE，Bhatt DI，Sobotka PA，et al.Catheter based

renal denervation for resistant hypertension：Rationale and

design of the SYMPI ICITY HTN 3 trial[J].Clin Cardiol，

2012，35（9）：528535.

[29]Waksman R，Barbash IM，Chan R，et al.Beta radiation for renal nerve denervation：Initial feasibility and safety[J].Euro Intervention，2013，9（6）：738744.

[30]Desir GV.Role of renalase in the regulation of blood pressure and the renal dopamine system[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2011，20（1）：3136.

[31]Gary VD.Novel insights into the physiology of renalase and its

Role in hypertension and heart disease[J].Pediatr Nephrol，2012，27（5）：719725.

[32]Jiang W，Guo Y，Tan L，et al.Impact of renal denervation on renalase expression in adult rats with spontaneous hypertension[J].Exper Ther Med，2012，4：493496.

[33]Fedchenko V，Globa A，Buneeva O，et al.Renalase mRNA Levels in the

brain，heart，and kidneys of spontaneously hypertensive rats with moderate

andhigh hypertension[J].Med Sci Monit Basic Res，2013，19：267270.

[34]Zhang R，Li X，Liu N，et al.An association study on renalase polymorphisms and ischemic stroke in a Chinese population[J].Neuromolecular Med，2013，15（2）：396404.

（收稿日期：20140224）

（本文編辑王雅洁）