实时动态血糖监测系统在危重症胰岛素强化治疗中作用的荟萃分析

王辰 朱宇清 帅学军

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.020

作者单位：100029 北京，中日友好医院国际医疗部第二病区

通信作者：帅学军，Email：trwangchen@126.com

【摘要】目的 评价实时动态血糖监测系统（RT-CGMS）与传统间断血糖监测方法（IGM）在危重症胰岛素强化治疗（IIT）中的作用是否存在差异，以探讨RT-CGMS在危重症强化降低血糖治疗中的意义。方法 系统性检索中文、西文文献数据库中的相关临床随机对照试验（RCT），应用Review Manager 5.2软件进行荟萃分析。评价指标包括：低血糖事件发生率、平均血糖水平、血糖达标时间比例、短期病死率等。结果 共有6篇文献，总计531例患者纳入本次研究。平均血糖水平合并SMD=-0.21（95% SMD：-0.43～0.01，P=0.07）;血糖达标比例时间合并SMD=0.20（95% SMD：-0.09～0.49，P=0.18）;低血糖事件发生率合并OR=0.20（95% CI：0.09～0.43，P<0.01）;短期病死率合并OR=0.35（95% CI：0.14～0.89，P=0.03）。结论 危重症强化胰岛素治疗（IIT）过程中应用RT-CGMS可明显减少低血糖事件的发生率，但RT-CGMS在保持血糖于理想水平方面比较传统间断血糖监测（IGM）未见明显优势。

【关键词】危重症;实时动态血糖监测;胰岛素强化治疗;荟萃分析

The effect of real time continuous blood glucose monitoring system versus intermittent blood glucose monitoring in critically ill patients under the intensive insulin therapy： a Meta-analysis

Wang Chen，Zhu Yuqing， Shuai Xuejun.The Second Area of International Medical Department， China-Japan Friendship Hospital，Beijing 10029，China

Corresponding author： Shuai Xuejun，Email： trwangchen@126.com

【Abstract】Objective To evaluate the value of real time continuous blood glucose monitoring system（RT-CGMS） versus intermittent blood glucose monitoring（IGM） in the critically ill patients under intensive insulin therapy （IIT）.Methods A systematic searching randomized and controlled trials （RCT） in databases was performed for meta-analysis by Review Manager 5.2 software. Outcomes were hypoglycemia episode， alteration of mean blood glucose level， the percentage of time at a blood glucose level within optimal target range， and the early mortalities. Results Six studies，totally 531 patients， were included in this meta-analysis. The pooled SMD of mean blood glucose level was =-0.21 （95%SMD：-0.43-0.01，P=0.07）.The pooled SMD of percentage of time at a blood glucose level within optimal target range was 0.20 （95%SMD：-0.09-0.49，P=0.18）. The pooled OR of hypoglycemia episode frequency was 0.20 （95%CI：0.09-0.43，P<0.01）. The pooled OR of early mortalities was 0.35 （95%CI：0.14-0.89，P=0.03）. Conclusions In critically ill patients under the intensive insulin therapy， RT-CGMS had obvious beneficial effect on reducing hypoglycemic events. RT-CGMS had no obvious beneficial effect on keeping blood glucose level within optimal target range.

【Key words】Critically ill patients; Real time continuous glucose monitoring system; Intensive insulin therapy;Meta-analysis

危重癥患者发生高血糖的几率较高，严格控制血糖水平可以改善危重症患者的预后，降低病死率。重症医学界对危重症患者高血糖的危害以及强化降低血糖治疗的重要性已经达成共识，但血糖控制于何种水平一直存在较大争议，目前主要观点认为应将血糖水平控制于≤180 mg/L（10 mmol/L），并尽量避免低血糖的发生[1]。重症监护病房常用的血糖控制方法为强化胰岛素治疗（intensive insulin therapy，IIT），并通过每间隔1～2 h监测指尖血糖或动脉血糖的方法了解患者血糖变化趋势及调整胰岛素的使用剂量，但仍时有低血糖情况的发生[2]。实时动态血糖监测系统（real time continuous glucose monitoring system，RT-CGMS）通过在患者皮下植入监测探头，实时监测患者血糖水平，及时将所得血糖数值显示于屏幕上，并可通过设置血糖极端值报警以提示高血糖和低血糖的发生，在糖尿病患者特别是1型糖尿病患者中的使用已得到广泛认可[3-4]。如果将RT-CGMS引入危重症应激性高血糖的治疗，理论上可以带来减少低血糖的发生、减少血糖波动、减少胰岛素用量等诸多方面益处。因此，本研究通过荟萃分析，比较RT-CGMS与传统间断血糖监测方法（intermittent glucose monitoring，IGM）在胰岛素强化治疗中避免低血糖、血糖控制水平等方面是否存在差异，以探讨RT-CGMS在危重症强化降低血糖治疗中可能的作用。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索Medline、EMbase、OVID、Cochrane、 中国学术期刊全文数据库、中国生物医学期刊文献数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、中国学术会议论文库、万方数据库等，收集自2006年1月至2013年12月已发表的文献，检索词：“real time continuous glucose monitoring”、“real time subcutaneous continuous glucose”、“GRT”、“Guardian REAL-Time”、“Guardian RT”、“实时动态血糖监测系统”。此外，手工检索关键文献、会议论文集以作为文献补充。

1.2 文献纳入及排除标准

文献纳入标准：①原始研究的类型为前瞻性随机对照研究，研究设计较好;②研究对象为危重症中需强化血糖管理的成年患者，有明确的纳入及排除标准;③研究内容为在危重症高血糖患者强化降低血糖治疗（IIP）的过程中，实时动态血糖监测系统（RT-CGMS）与传统间断血糖监测方法（IGM）两者实际作用的差别;④检测指标为平均血糖水平、低血糖发生率、胰岛素使用量、短期病死率等。文献排除标准：①未采用胰岛素持续静脉泵入这一常规强化降低血糖治疗方法;②对照组未采用传统间断血糖检测方法;③研究对象还参加了其他的临床试验;④对照组未采用与试验组相同品牌、型号的动态血糖监测仪作为血糖评估仪器。

1.3 文献数据的提取及文献质量评估

2人进行独立分析检索结果，按纳入标准筛选资料，初步选定的文章查找全文，了解研究目的和方法，最终得出入选文献。1人负责提取数据，提取数据包括：研究方法、患者基本情况、强化降血糖的治疗方法、血糖控制目标，低血糖诊断标准、血糖达标比例、低血糖发生情况、胰岛素应用情况、实时动态血糖监测仪品牌、短期预后等。文献治疗评估采用Jadad量表进行评分，取值范围为0～5分，分值越高，文献质量越高。在数据提取及文献质量评估过程中，采用集体讨论的方式解决统一不同意见。血糖单位换算公式：mg/L÷18=mmol/L。

1.4 结局变量的测量

主要结局变量为平均血糖水平、血糖达标时间比例、低血糖事件发生率、短期病死率。

1.5 统计学方法

采用Review Manger 5.2软件进行荟萃分析。对于二分类变量，结果以合并OR值及95%CI表示。对于连续性变量，结果以合并SMD值及95%CI表示。如果无异质性，采用固定效应模型计算95%CI，如果存在异质性，使用随机效应模型计算95%CI。采用χ²检验对各研究结果进行异质性分析，检验水准α=0.1，以I₂评估异质性大小，I₂>50%说明研究结果间存在高度异质性，I₂<25%说明异质性较小，I₂在25%～50%之间则为中等程度异质性。采用漏斗图评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索

经过题目、主题词、關键词等检索，检索出中文文献40篇、西文文献119篇。通过浏览题目、摘要、全文，按照纳入标准及排除标准，删除动物实验、儿童患者研究、非对照研究、重复研究等共筛选出文献7篇纳入荟萃分析，其中中文文献3篇、西文文献4篇。文献发表时间为2010年至2013年，包含会议论文2篇。

2.2 纳入分析的研究特征

准备纳入荟萃分析的各研究的特征如表1所示。共纳入679例患者，血糖的控制目标范围最低限为4.44 mmol/L、最高限为11.1 mmol/L，低血糖的判定界值最低为2.2 mmol/L、最高界值为3.9 mmol/L。实时动态血糖监测显示间隔3或5 min、间断测定指尖血糖或动脉血糖的时间间隔为0.5～4 h不等，所有研究均有明确的根据血糖水平调整胰岛素用量及血糖监测时间间隔的具体方案。由于范学朋等[11]的文献Jaded评分仅3分，且病例数目最多，为避免偏倚，故不将其纳入荟萃分析，最终纳入文献共531例患者。

2.3 结局变量

2.3.1 平均控制血糖水平 共纳入4项研究。如图1所示，经异质性检验，P=0.63，I₂=0%，认为不存在异质性。采用固定效应模式，合并SMD=-0.21（95% SMD：-0.43～0.01，P=0.07），说明实时动态血糖监测组（RT-CGMS）和间断血糖监测组（IGM）的平均控制血糖水平差异无统计学意义。

2.3.2 血糖达标时间比例 共纳入3项研究。如图2所示，经异质性检验，P=0.93，I₂=0%，认为不存在异质性。采用固定效应模式，合并SMD=0.20（95% SMD：-0.09～0.49，P=0.18），说明实时动态血糖监测组（RT-CGMS）和间断血糖监测组（IGM）的血糖达标时间比例差异无统计学意义。

2.3.3 低血糖事件发生率 5项研究被纳入，如图3所示，经异质性检验，P=0.99，I₂=0%，认为不存在异质性。采用固定效应模式，其合并OR=0.20（95% CI：0.09～0.43，P<0.01），说明实时动态血糖监测组（RT-CGMS）和间断血糖监测组（IGM）的低血糖事件发生率差异有统计学意义。

2.3.4 短期病死率的比较 共纳入3项研究。如图4所示，经异质性检验，P=0.07，I₂=63%，认为存在异质性。采用随机效应模式，其合并OR=0.35（95% CI：0.14～0.89，P=0.03）。说明实时动态血糖监测组（RT-CGMS）和间断血糖监测组（IGM）的短期病死率差异可能存在统计学意义。因纳入研究数目少，不能进行亚组分析。

2.3.5 發表偏倚的评估 发表偏倚采用漏斗图评估“低血糖发生率”。如图5所示，漏斗图中各圆点的分布对称型稍差，说明可能存在轻度发表偏倚。

3 讨论

危重症患者易发生应激性高血糖，严格的血糖控制及强化胰岛素治疗在危重症治疗中的重要性已得到公认[12-15]。Van den Berghe等[2]在一项随机对照试验（RCT）中采用持续静脉输注胰岛素降低血糖的方法将外科危重症患者的血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，称为强化胰岛素治疗（IIP），结果发现IIP组患者的病死率较非强化降低血糖组降低48%，此后重症医学界对危重症患者高血糖的危害以及强化降低血糖的重要性达成共识。在随后的几项多中心随机研究中发现，以4.4～6.1 mmol/L为目标的强化胰岛素治疗导致患者低血糖发生率明显升高，且病死率增加[16]。为避免患者在IIP过程中出现危及生命的严重低血糖，多数指南上调了IIP血糖控制标准，其中开始进行干预的血糖值确定为>180 mg/dL，上限目标为血糖≤180 mg/dL，而非原标准中血糖≤110 mg/dL[1]。在实际操作中，重症监护病房多采用间断监测指尖血糖或动脉血糖的方法了解患者血糖变化趋势并调整胰岛素的使用，但仍未能完全避免低血糖情况的发生。

实时动态血糖监测系统（RT-CGMS）是通过置于皮下组织的探头感知组织间液的血糖浓度以间接反映血糖水平，已有很多临床试验证明了RT-CGMS血糖数值与同期指尖血糖、静脉血糖、动脉血糖有着良好的相关性，在糖尿病患者血糖监测中已拥有丰富的临床使用经验[17]。RT-CGMS探头与皮下组织间液中的葡萄糖发生化学反应而产生电信号，记录器通过连接线缆每10 s接受1次电信号，每5 min将获得的1次平均数转换成动态血糖监测值（CGM值）储存起来，并显示于记录仪屏幕。RT-CGMS的特性符合重症患者IIP血糖监测的需求，故理论上应比常用的血糖监测方法更好地监测血糖变化，避免血糖波动，使血糖水平处于理想水平[18]。目前RT-CGMS并未在重症监护病房大范围应用，在IIP治疗中的实际作用尚未得到验证，国际上仅有少数随机对照试验对于RT-CGMS在IIP中的作用加以评估，缺少多中心大样本的临床试验，故通过荟萃分析了解RT-CGMS在实际重症患者IIP血糖监测中的作用。

通过荟萃分析发现，在避免低血糖方面，RT-CGMS同传统间断监测血糖方法（IGM）比较显示出了明显优势，RT-CGMS组低血糖发生率明显低于传统血糖监测组。这正是RT-CGMS的优势所在，通过设置高、低血糖报警值，及时发现血糖异常并加以干预，避免血糖偏离理想血糖范围。故IIP过程中采用RT-CGMS作为监测手段可有效减少低血糖的发生率，避免相应的不良事件。

RT-CGMS组血糖平均水平、达标血糖时间比例，与间断血糖监测组（IGM）比较差异无统计学意义，说明目前重症监护病房常用的间断血糖监测法，可以将患者血糖水平控制于较理想范围，在这方面RT-CGMS未见明显优势。目前重症监护病房多采用Van den Berghe等[2]的胰岛素强化治疗方案，根据患者血糖水平决定血糖监测间隔时间长短及胰岛素使用方法，血糖监测间隔时间自0.5 h到4 h不等。间断血糖监测总体监测血糖的次数明显多于RT-CGMS，且多需反复刺破患者指端皮肤以获取血糖值，增加患者创伤，并且在血糖监测间期不能实时监测血糖水平，无法发现隐匿的低血糖现象或延迟发现低血糖、高血糖情况，可能导致调整治疗的延迟。除理想血糖范围外，减少血糖波动也是强化胰岛素治疗的目标之一，但少有RT-CGMS与间断血糖监测方法（IGM）在减少血糖波动方面的比较研究。钱武强等[9]在其研究中发现IIP中，RT-CGMS组较血糖监测仪组，日内平均血糖波动幅度（MAGE）水平明显减低（P=0.02），提示应用RT-CGMS可有效减少血糖波动。

在病死率的比较中，纳入文献的异质性明显，经反复尝试剔除部分研究后异质性依然明显，故采用随机效应模型加以统计分析，RT-CGMS在减少病死率方面可能存在优势。重症患者本身病死率较高，死亡因素除血糖水平外，还有APACHE Ⅱ评分、平均动脉血压水平、呼吸情况、年龄等多个混在因素，故难以单一血糖水平预计病死率。

低血糖发生率的发表偏倚评估发现漏斗图中各圆点未超出漏斗范围，但分布对称型稍差，说明可能存在轻度发表偏倚。

RT-CGMS在稳定糖尿病患者血糖水平、避免低血糖发生、避免血糖波动等多方面作用已得到临床共识，但在重症患者强化胰岛素治疗中的作用尚未确定。目前较多临床试验已证明在重症患者治疗中，RT-CGMS的准确性较高，可以替代指尖血糖、静脉血糖或动脉血糖，故应可用于重症患者的血糖监测。RT-CGMS在减少低血糖方面的优势明显，可最大程度避免重症患者低血糖的发生，这是目前常规间断血糖监测方法所不具备的优点。但是本荟萃分析尚有一些局限性及不足，如纳入文献数目较少，缺少大规模多中心随机对照试验，患者数目少等，因此可能导致一些偏倚。目前该类研究数目较少，有待未来更多随机试验结果发表后再次加以分析、减少偏倚。因缺少血糖波动方面的研究资料，故目前尚不能确定在减少血糖波动方面RT-CGMS的优势。

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（收稿日期：2014-09-17）

（本文编辑：邵菊芳）

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