2，3-二氯-5-甲基吡啶的新合成工艺研究

郑旺，杜晓华

农药化工

2，3-二氯-5-甲基吡啶的新合成工艺研究

郑旺，杜晓华

（浙江工业大学催化加氢中心，浙江省绿色农药清洁生产技术研究重点实验室，浙江杭州310014）

[目的]研发一种采用v i l s me i e r试剂环化合成2，3-二氯-5-甲基吡啶的方法。[方法]以苄胺、丙醛为原料，经缩合、酰化和环化3步反应合成目标产物。[结果]三步反应总收率为4 6.8%以上，产品含量为9 8.6%。[结论]该方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，具有工业化应用前景。

Vilsmeier试剂；2，3-二氯-5-甲基吡啶；合成

2，3-二氯-5-甲基吡啶是重要的农药和医药中间体［1-2］。在农药方面，它是生产高效杀虫剂定虫隆、高效除草剂吡氟禾草灵［3］以及高效杀菌剂氟啶胺等品种的关键中间体，这些含氟农药［4］具有广谱、高效、低毒、持续期长、安全性好等优点，目前均已得到大面积的广泛使用，成为全球市场的骨干产品，具有广阔的市场前景。

2，3-二氯-5-甲基吡啶的合成方法主要有以下两种：二氯丙醛-丙烯腈路线［5-6］和二氯乙腈-异丁烯醛路线［7-8］。二氯丙醛-丙烯腈路线是以二氯丙醛和丙烯腈为起始原料，在CuCl催化下，于190℃高温反应合成2，3-二氯-5-甲基吡啶，收率53%。该方法的反应条件比较苛刻，此外二氯丙醛的合成和分离提纯也相对较难。

二氯乙腈-异丁烯醛路线是以二氯乙腈和异丁烯醛为原料，合成2，3-二氯-5-甲基吡啶，收率40%。该路线起始原料成本较高，实现工业化比较困难。

本文研发了一条新路线合成目标产物，采用苄胺环合法［9-10］，以苄胺和丙醛为起始原料，首先合成N-亚丙基苄胺，然后再与氯乙酰氯反应生成N-苄基-N-（1-丙烯基）-氯乙酰胺，接着与vilsmeier试剂环化制备2，3-二氯-5-甲基吡啶，其中vilsmeier试剂由DMF和BTC反应制得。合成路线如Scheme 3：

1　实验部分

1.1试剂及仪器

主要试剂：所用试剂均为市售分析纯或化学纯药品。

主要仪器：Thermo TRACE气相色谱仪，FID；Agilent 6890N/5973气相色谱-质谱联用仪；Shimadzu LC-10A高效液相色谱仪。Bruker AvanceⅢ（500MHz）核磁共振波谱仪。

1.2N-亚丙基苄胺的合成

冰浴下，往100 mL三口瓶中加入32.1 g（0.3 mol）苄胺，然后分批加入8.4 g（0.15 mol）KOH，磁力搅拌，控制温度在0℃～10℃，加完后缓慢滴加丙醛19.14 g（0.33mol），约1 h 20min加完，接着保温反应30min，GC检测苄胺转化率达到99%以上，反应结束。静置分液，上层有机层加无水Na2SO4干燥，过滤，得无色透明液体41.1 g，纯度96.8%，收率90.3%。MS（m/z，%）：147（6.4），132（2.5），118（3.6），104（1.0），91（100.0），77（1.9），63（2.8），50（1.5），41（2.5）。

1.3N-苄基-N-（1-丙烯基）-氯乙酰胺的合成

往250 mL四口瓶中加入三乙胺30.3 g（0.3 mol）和50 mL DMF，控制温度0℃～20℃，滴加氯乙酰氯33.9 g（0.3 mol），滴完后，接着滴加N-亚丙基苄胺，1～2 h滴完，升至室温，保温反应1 h。反应液加入200m L水，然后用200 m L甲苯萃取，分离得到有机相，有机相依次经过水洗、碱洗再水洗，水相用100mL甲苯萃取2次后合并到有机相，加无水Na2SO4干燥，过滤，脱溶得黑色粘稠状液体61.7 g，纯度93.0%，收率为85.6%。MS（m/z，%）：223（3.9），188（6.9），146（4.6），131（1.4），91（100.0），78（1.4），65（11.4），56（1.6）。

1.42，3-二氯-5-甲基吡啶的合成

于250 m L三口瓶中加入N-苄基-N-（1-丙烯基）-氯乙酰胺6.71 g（0.03 mol），DMF 3.28 g（0.045mol），二氯乙烷50mL，称取固体光气8.91 g（0.03 mol），用50mL二氯乙烷溶解后，在10℃下缓慢滴加到三口瓶中，1～2 h滴加完毕，升温至75℃反应7 h，GC-MS检测反应完全。反应液依次用水100mL、10%NaOH溶液50mL和水50mL洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得油状液体，然后加入60mL正己烷重结晶，得到无色晶体4.82 g，2，3-二氯-5-甲基吡啶含量为98.6%，收率为57.4%。MS（m/z，%）：161（100.0），126（65.7），90（49.8），75（62.9），61（49.8），49（11.3）。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：8.13（d，1H），7.60（m，1H），2.33（s，3H）。

2　结果与讨论

以苄胺、丙醛为主要起始原料，经缩合、酰化和环化3步反应合成了2，3-二氯-5-甲基吡啶，对投料比、缚酸剂种类、溶剂、反应温度等反应条件进行了优化，结果如下。

2.1投料比对N-亚丙基苄胺（1）合成的影响

投料比是合成化合物1的主要影响因素，本实验考察了在其他条件相同下，两者原料不同投料比对产物含量的影响（见表1）。

表1　不同投料比对反应的影响

从表1中可以看出，当n（苄胺）：n（丙醛）=1：1.1时最佳，增加丙醛的量，有利于反应的进行，但随着丙醛继续增加，副产物的含量也会增多，因为过多的丙醛会与产物N-亚丙基苄胺反应。因此，选择1：1.1为最佳摩尔比。

2.2缚酸剂种类对N-苄基-N-（1-丙烯基）-氯乙酰胺（2）合成的影响

作为催化剂的碱有无机和有机两种，所以选择以下几种碱作为缚酸剂，考察不同的缚酸剂对反应结果的影响（见表2）。

表2　不同缚酸剂对反应的影响

由表2可知，有机碱作为缚酸剂时，反应效果比无机碱好很多，可能是因为反应体系中无水，无机碱发挥的作用不大。同时可以看出使用三乙胺作为缚酸剂，产品收率85.6%，反应效果最佳。因此，选择三乙胺作为缚酸剂。

2.3温度对2，3-二氯-5-甲基吡啶（3）合成的影响Vilsmeier试剂是由DMF和固体光气制备得到的，温度控制在-5℃～20℃，温度太高，该试剂可能会分解，所以尽量控制低温。下面主要考察了不同温度下（25℃～85℃）对环化反应的影响（见图1）。由图中可知，随着反应温度的升高，产物的含量也有所提高，在反应温度75℃时，反应效果最佳。继续升温，副反应也相应增多，导致产物含量有所下降。因此，选取75℃作为最佳反应温度。

图1　不同温度下对环化反应的影响

2.4溶剂对2，3-二氯-5-甲基吡啶（3）合成的影响

选取了以下几种试剂作为环化反应的溶剂，见表3。

表3　不同溶剂对反应的影响

由表3可知，二氯乙烷作为环化溶剂时最佳，同样的反应温度下，氯苯作溶剂，效果没有二氯乙烷的好。

3　结论

以苄胺和丙醛为起始原料，经过3步反应合成2，3-二氯-5-甲基吡啶，总收率在46.8%以上。该方法起始原料易得，操作方法简单，对设备要求较低。其中vilsmeier试剂由BTC和DMF制备得到，BTC取代了传统的氯化亚砜、三氯氧磷等毒性较大物质，对环境相对友好。综上所述，本文提供了一条合成2，3-二氯-5-甲基吡啶新路线，具有潜在的工业化应用价值。

［1］王宁，薛振祥.当今热点农药的含氟中间体开发［J］.现代农药，2004，（5）：1-7，45.

［2］冯忖，包文娟，吴永果，毛春晖，陈明.几种卤代吡啶类农药中间体的合成与应用［J］.农药，2007，12：793-799.

［3］黄莜玲，杨岩.含氟除草剂吡氟禾草灵的合成［J］.农药，1989，28（1）：1-2.

［4］刘长令.含氟农药的创制途径［J］.农药，1998，37（8）：1-5.

［5］袁其亮，沈德隆，卢鑫鑫，付庆.2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法评述［J］.现代农药，2006，（2）：8-10，16.

［6］Martin P，Steiner E，Streith J，et al.Convenientapproaches to heterocycles via copper-catalysed additions of organic polyhalides to activated olefins［J］.Tetrahedron，1985，41（19）：4057-4078.

［7］Garth R，Lysenko Z.Synthesis of halogenated pyridines via the CuCl-catalyzed addition of polyhaloacetonitriles to olefins［J］.JournalofOrganic Chem istry，1985，50（25）：5115-5119.

［8］Steiner E，Martin P.Process for the Production of chloropyridinessubstituted by methyl，trichloromethyl or trifluoromethylgroups：US，4469896［P］.1984-09-04.

［9］Cartwright D.2，3-Dichloro-5-trichloromethy-l pyridine：US，4508907［P］.1985-04-02.

［10］王爽米.2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成研究［D］.宁波大学，2010.

A Novel Synthetic Process of 2，3-Dichloro-5-methylpyridine

ZHENGWang，DU Xiao-hua
（Zhejiang key Laboratory ofGreen Pesticides and Cleaner Production Technology，Catalytic Hydrogenation Research Center，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

［Aims］Explored a novel synthesis of 2，3-dichloro-5-methylpyridine using Vilsmeier reagent.［Methods］2，3-dichloro-5-methylpyridine was synthesized from benzylamine and propionaldehyde via 3 steps comprising condensation，acylation and cyclization.［Results］The total yield of the three synthetic steps was more than 46.8%and the product purity reached 98.6%.［Conclusions］The improved method has such advantages as cheap and readily available raw materials，simple operations and warm reacting conditions，which is valuable for industrialapplication.

Vilsmeier reagent；2，3-dichloro-5-methylpyridine；synthesis

1006-4184（2015）6-0008-03

2014-03-28

郑旺（1989-），男，浙江台州人，在读硕士研究生，主要从事农药化学品研究。E-mail：zhengwang068@126.com。

杜晓华（1972-），男，湖北人，博士，研究员，从事农药绿色合成技术研究。E-mail：duxiaohua@zjut.edu.cn。