酮亮氨酸钙合成工艺研究

王琦（杭州民生药业有限公司，浙江余杭311100）

医药化工

酮亮氨酸钙合成工艺研究

王琦（杭州民生药业有限公司，浙江余杭311100）

采用海因为原料合成酮亮氨酸钙，对工艺过程中的各个步骤进行了工艺参数的考察，通过设计正交实验考察了各个工艺参数对产品收率的影响，以确定各个关键工艺参数，选择最优工艺水平，达到全面开发工艺的目的。

酮亮氨酸钙；海因合成法；工艺参数研究

0　前言

酮亮氨酸钙作为复方琢-酮酸片的组成成份之一，在预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害发挥重要作用［1］。

酮亮氨酸钙（包括酮亮氨酸）的合成方法主要有以下合成路线：（1）Erlenmeyer环合反应法［2］；（2）L-亮氨酸为原料化学合成法［3］；（3）以脱氢氨基酸为原料合成法［4］；（4）海因合成法。其中，海因合成法与其余3种路线比较，工艺控制条件更温和，原料价格便宜和工艺路线较短，已经多有报道［5-6］。但是，迄今为止，在这条合成路线中，仍未有对工艺过程中各个工艺参数进行过全面研究。因此，笔者参考此反应合成了酮亮氨酸钙，并设计正交实验考察了各个工艺参数对产品收率的影响，以选择最优工艺水平，达到全面开发工艺的目的。

1　实验部分

1.1工艺路线

该路线（Scheme 1）以海因1为原料，在无机碱（或再加入有机酸）催化下与异丁醛2环化缩合生成异亚丁基海因中间体3，然后用碱（氢氧化钠或三乙胺）水解使异亚丁基海因中间体3开环，调节pH后滴加氯化钙水（或醇）溶液，得酮亮氨酸钙4。

1.2工艺参数

该工艺路线可以分为：缩合、水解两步。初步拟定酮亮氨酸钙工艺过程中研究的工艺参数为：一乙醇胺投料摩尔比、异丁醛投料摩尔比、缩合回流保温时间、保温完毕后pH值控制、异亚丁基海因出料温度、饮用水投料质量比、碱投料摩尔比、水解回流保温时间、氯化钙投料摩尔比，盐酸投料摩尔比。

1.2.1工艺过程第一步（缩合）工艺参数

选择采用5因素4水平的正交实验方案对选定的工艺关键参数进行综合考察，以最终确认合适的关键工艺参数控制范围。相关实验因素和水平具体情况如表1所示。

表1　（缩合）工艺参数正交实验表

1.2.2工艺过程第二步（水解）工艺参数

选择采用5因素4水平的正交实验方案对选定的工艺关键参数进行综合考察，以最终确认合适的关键工艺参数控制范围。相关实验因素和水平具体情况如表2所示。

表2　（水解）工艺参数正交实验表

1.3工艺参数实验数据汇总与讨论

1.3.1工艺过程第一步（缩合）实验研究数据与讨论

通过对正交实验结果（表3）的直观分析，其正交实验的极差结果显示：因素A（异亚丁基海因出料温度）和因素C（异丁醛投料摩尔比）为对实验结果有显著性影响的工艺参数，即可以确定为关键工艺参数，而因素B（缩合回流保温时间）、因素D（保温完毕后pH值控制）和因素E（一乙醇胺投料摩尔比）则对实验结果的显著性影响不明显，不属于关键工艺参数。

1.3.2工艺过程第二步（水解）实验研究数据与讨论

由第二步（水解）工艺参数的正交实验结果（表4）的直观分析，其正交实验的极差结果显示：因素A（饮用水投料质量比），因素C（氯化钙投料摩尔比）和因素E（碱投料摩尔比）为对实验结果有显著性影响的工艺参数，即可以确定为关键工艺参数，而因素B（水解回流保温时间）和因素D（盐酸投料摩尔比）则对实验结果的显著性影响不明显，不属于关键工艺参数。

表3　工艺过程第一步（缩合）正交试验结果

表4　过程第二步（水解）正交试验结果

1.4工艺路线总结

第一步（缩合）工艺：在1 L四口烧瓶内依次加入饮用水350.0 g，海因100.0 g（1.00mol），工业液碱6.7 g（30%，0.05mol，0.05 eq），乙醇胺12.2 g（0.20 mol，0.2 eq），再用30.0 g水冲洗漏斗。反应液升温至80℃（澄清）后，向反应体系缓慢滴加72.1 g（1.00mol，1.0 eq）异丁醛。滴加结束后，保温回流12 h，反应液自然降温，第二天早上，滴加精制盐酸至pH至5.0，滴加结束后，反应液缓慢降温至0℃～5℃，并保温搅拌1.5～2 h。保温结束后，过滤得异亚丁基海因。60℃真空干燥3 h，收率70%。

第二步（水解）工艺：在1 L四口烧瓶内依次加入饮用水430.0 g，片碱80.0 g（2.0mol，4.0 eq），反应液升温至90℃（澄清）后，向反应体系加入异亚丁基海因（折干77.0 g，0.50 mol）。加完升温至回流，保温回流1.5 h。对物料趁热过滤，收集滤液。滤液降温至45℃～55℃，加入盐酸（0.65 eq），真空氮气置换2～3次。降温至30℃～35℃，滴加氯化钙水溶液（0.65 eq）。加完保温1.0～1.5 h，缓慢降温至离心温度0℃～5℃，保温搅拌2.0 h，过滤，得酮亮氨酸钙，70℃真空干燥3 h，收率85%。

2　小结

本文以海因法合成了酮亮氨酸钙，通过正交试验考察了酮亮氨酸钙合成工艺过程中影响收率的各个工艺参数，选择了最优水平的控制参数，确定了小试工艺，从而实现了对工艺过程的全面开发，为海因法生产酮亮氨酸钙路线提供了工艺指导。

［1］周群，张倩.3-甲基-2-氧代丁酸钙的合成［J］.精细化工中间体，2009，39（5）：61-63.

［2］袁虎，单磊.（±）-迷迭香酸（Rosmarinic acid）的全合成［J］.化学学报，2011，69（8）：945-948

［3］宋丽凤，孙朝辉.4-甲基-2-氧代戊酸的合成［J］.精细与专用化学品，2009，17（6）：27-29.

［4］Yonezawa，Yasuchika，Shin，Chung-gi.The facile coupling ofα-amino acids withα-dehydroamino acids to dehydrodipeptides［J］.Bulletin of the Chemical Society of Japan，1980，53（10）：2905-2909.

［5］花锦秀，邹建忠，张征林，等.海因法合成几种α-酮酸盐［J］.化工时刊，2007，21（12）：5-8.

［6］邹建忠，丁春玉.脂肪族α-酮酸钙的合成方法：CN，101514154［P］.2012-04-11.

Study on theα-Ketoleucine Calcium Process Parameters

WANG Qi
（Minsheng Group Hangzhou Pharmaceutical Co.，Ltd.，Yuhang，Zhejiang 311100，China）

Using the synthetic method of Hydantoin as a raw material，each step of process parameters in the process of synthesizingα-ketoleucine were investigated.Orthogonal experiments were designed to study the effects of various process parameters on the yield of product，thus the key process parameters and the optimal technology levelwas determined and the comprehensive process developmentwas achieved.

α-ketoleucine calcium；syntheticmethod of hydantoin，process；parameter study

1006-4184（2015）6-0011-03

2014-3-27

王琦（1979-），女，浙江杭州人，工程师，从事原料药生产研究。E-mail：wqi@mspharm.com。