卡培他滨联合放疗治疗中晚期食管癌的疗效及对免疫功能的影响

杨友生　胡　松　瞿祥春　张恩力

·论著·

卡培他滨联合放疗治疗中晚期食管癌的疗效及对免疫功能的影响

杨友生1胡松1瞿祥春1张恩力2

目的探讨卡培他滨联合三维适形放疗治疗中晚期食管癌患者的临床疗效及对患者免疫功能的影响。方法根据随机数字表法将42例中晚期食管癌患者分为观察组和对照组各21例。对照组应用后程加速超分割三维适形放疗进行治疗，观察组在对照组的治疗基础上给予卡培他滨治疗，治疗结束后比较两组患者的临床疗效、T细胞亚群的变化及不良反应发生情况。结果所有患者均按计划完成治疗，对照组和观察组治疗的临床有效率分别为61.90%和80.95%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前有所升高，CD8+降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前显著下降，CD8+显著升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平与对照组相比显著升高，CD8+明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应如放射性食管炎、放射性肺炎等发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05）。结论卡培他滨联合放疗治疗中晚期食管癌的疗效肯定，可保护患者的T细胞亚群，对机体免疫功能的影响较小，仍属安全，有利于患者康复，提高了患者生存质量，值得在临床推广。

食管癌；卡培他滨；疗效；免疫功能

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy and immune function influence of capecitabine combined with three-dimensional conformal radiotherapy in the treatment of patients with middle-advanced stage esophageal carcinoma.Methods Forty-two patients with middle-advanced stage esophageal carcinoma were randomly divided into treatment group and control group（21 cases each group）.The control group was treated with late course accelerated hyperfractionated three-dimensional conformal radiotherapy，while the treatment group was combined with capecitabine on the basis of control group.The clinical effects，levels of T cell subset and incidence of adverse reactions of two groups were compared.Results All patients completed the treatment as planned.The effective rates of the control group and treatment group were 61.90%and 80.95%，respectively（P＜0.05）.The level of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+were higher and CD8+was lower in treatment group，but without statistical difference（P＞0.05）.The level of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+decreased and CD8+increased remarkably in control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The level of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+increased and CD8+decreased in treatment group compared with control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The adverse reactions，such as radioactive esophagitis and radiation pneumonitis had no significant difference between two groups（P＞0.05）.Conclusions Capecitabine combined with three-dimensional conformal radiotherapy in the treatment of patients with middle-advanced stage esophageal carcinoma was effective，safe and have little influence on immunity，which could protect the T cell subset.

【Key words】Esophageal carcinoma；Capecitabine；Efficacy；Immune function

食管癌是一种发生在食管上皮组织的消化道恶性肿瘤，发病率较高，仅次于肺癌，位居第二位。当发展到中、晚期时，往往丧失了最佳手术时机。随着放射生物学的发展，后程加速超分割三维适形放射治疗食管癌取得了较好的临床效果。研究发现，后程加速超分割三维适形放疗联合化疗治疗效果要优于单一放疗［1-3］。本研究选择2014年1月至2014年11月就诊于我院的42例中晚期食管癌患者为研究对象，探讨卡培他滨联合三维适形放疗治疗中晚期食管癌的临床疗效、不良反应及对患者免疫功能的影响。

资料与方法

一、一般资料

选取就诊于我院肿瘤科中晚期食管癌患者42例，男27例，女15例，年龄50～72岁，平均（66.0± 7.4）岁，均通过病理组织学检查而确诊，TNM分期采用美国癌症联合会食管癌国际分期，其中Ⅲa期18例，Ⅲb期24例，均无法手术或拒绝手术治疗。研究对象纳入标准：①既往无化疗、放疗及手术史；②生活质量评分＞60分（KPS评分）；③预计生存时间＞6个月；④无放疗、化疗禁忌证，且无严重并发症；⑤血常规、肝肾功能及心电图等检查均正常；⑥患者及家属均签署知情同意书，同意本研究的治疗。根据随机数字表法将42例中晚期食管癌患者分为观察组和对照组，各21例。两组患者性别、年龄及病理类型差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1　两组一般资料比较

二、治疗方法

对照组采取后程加速超分割三维适形放疗治疗，固定患者体位，立体定位架下标记，移位性较小的骨性标志作为定位标志。在患者平静状态下给予CT增强扫描，图像传入三维治疗系统中图像重建，按照国际辐射单位和测定委员会标准逐层确定患者肿瘤所在位置靶区。三维适形放射治疗采用6～1SM的高能X线作为放射源，选取5～7个非共面野照射靶区，前3周给予180～200 cGy/次，5次/周，总量为6 000 cGy/6周。从第4周起改为150 cGy/次，2次/d，间隔6 h，照射剂量为3 000 cGy/2周，总量为6 000 cGy/5周。观察组放疗治疗方法同对照组，放疗后给予卡培他滨1 250 mg/m2，2次/d，每3周为一疗程。当出现不良反应，且经对症治疗后不能耐受时进行剂量调整，一旦减量，以后不能再增加治疗剂量。

三、疗效评定标准

在放射治疗结束1个月后对患者进行胸部增强CT和X线食管气钡双重造影检查。两组治疗后疗效评定参考RECIST 1.0标准。病灶全部消失为完全缓解（CR）；病灶肿瘤缩小至原肿瘤的20%以上，但仍有部分残留为部分缓解（PR）；病灶肿瘤无明显缩小或缩小低于20%，但无进展为稳定（PD）；有进展倾向的为进展（PD），有效率=（CR+PR）/例数× 100%。

四、不良反应评估

按照美国放射肿瘤协作组急性放射性损伤标准和WHO化疗毒副反应分级标准进行评估。主要包括放射性食管炎、放射性肺炎、胃肠道反应、白细胞以及血小板变化情况、手足综合征。治疗中每周观察患者的症状、体征，复查血常规、肝肾功能。

五、T细胞亚群检测

治疗前后取患者非输液手臂2 mL静脉血，乙二胺四乙酸抗凝处理，在4℃冰箱内保存，应用免疫荧光法检测两组患者T细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+）含量变化情况。

六、统计学处理

Epidata3.0将患者数据录入到计算机，采用SAS11.0对数据进行统计学处理，计数资料以%表示，采取χ2检验，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05差异具有统计学意义。

结果

一、临床疗效

本研究中所有患者均按计划完成治疗。观察组治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　两组近期疗效比较［n（%）］

二、不良反应

放疗后，所有患者均按照美国放射肿瘤协作组和WHO相关标准进行评估，两组患者均未发现Ⅵ型不良反应病例，观察组与对照组均出现Ⅲ级放射性食管炎，对患者进行对症、支持治疗后均好转。观察组出现1例Ⅱ°手足综合征，经对症治疗后好转；观察组与对照组分别出现4例Ⅱ°白细胞下降，两组患者均进行粒细胞集落刺激因子治疗后得以康复，没有对后续治疗造成影响。没有因不良反应无法耐受而中途停止治疗患者，两组不良反应发生情况对比差异无统计学意义（P均＞0.05），见表3。

三、T细胞亚群含量变化

对照组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前显著下降，CD8+显著升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+水平较治疗前有所升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平与对照组相比显著升高，CD8+明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

讨论

生物化学制剂和抗癌新药在临床上的推广应用，显著提高了对食管癌患者的治疗水平。国际上化疗食管癌的基础用药是顺铂（DDP）联合氟尿嘧啶（5-FU），是无法接受手术治疗的食管癌放疗同步的标准化疗方案，但不良反应大、降低患者生存质量［4］。

卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的细胞毒性药物，其本身并无细胞毒性，但口服后可以在肿瘤所在部位转化成有细胞毒性的5-FU，因而最大程度地降低了5-FU对正常细胞的损伤，是治疗消化道相关肿瘤的常用化疗药物［5-6］。与其他经静脉化疗药物相比，其不良反应少、疗效确切、耐受性较好等优点，更适合老年患者的治疗。卡培他滨与放疗联合可以提高近期疗效，可能与两者空间协同作用和作用于不同细胞周期有关。放疗在局部和区域病变起作用，化疗可预防远地处转移，而化疗对局部和局域病变与放疗也有协同作用；肿瘤细胞对放射线的敏感性与细胞周期密切相关，M期较敏感，S期不敏感，而卡培他滨对处于S期的细胞有周期特异性细胞毒作用，二者对肿瘤细胞的杀伤作用可以互补［7-8］。

据文献报道［9-10］，机体免疫功能与肿瘤的发生及预后具有明显相关性，目前多用于评估机体免疫功能的方法是检测T细胞亚群的含量变化。T细胞亚群中，CD3+表示全部的T淋巴细胞。CD4+表示辅助性T淋巴细胞亚群，它可以对淋巴细胞的分化起到诱导作用，且能够产生抗体协助细胞毒性T细胞和巨噬细胞发回免疫功能；CD8+表示抑制性T淋巴细胞亚群，可对细胞毒性T细胞亚群的杀伤能力起到抑制作用。有学者认为肿瘤在形成和发展过程中产生或者分泌可溶性因子，诱导CD8+产生，阻止CD4+的形成以及成熟，使得CD3+、CD4+下降，CD8+升高，从而导致CD4+/CD8+水平下降。化疗药物对肿瘤患者的机体免疫功能有很大影响，可抑制患者T细胞内DNA和RNA的合成和复制，降低CD4+/CD8+比值，使肿瘤患者机体免疫力下降。不同化疗药物对免疫力的影响也不相同。本研究中，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平与对照组相比显著升高，CD8+明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05），提示卡培他滨联合三维适形放疗治疗对患者机体免疫力影响小。

表3　两组治疗后不良反应比较（n）

表4　两组治疗前后T细胞亚群变化比较±s）

表4　两组治疗前后T细胞亚群变化比较±s）

注：t表示组内治疗前后比较，t1表示组间治疗后比较。

组别对照组tP观察组tPt1P1治疗前治疗后治疗前治疗后%%%CD3+53.71±7.1540.61±7.544.892＜0.00155.11±8.8260.44±7.531.0240.1673.5630.009 %%%CD4+33.65±6.3623.44±6.763.4710.02133.27±7.5637.50±7.812.6750.0783.2290.023 %%%CD8+26.43±8.2235.34±1.633.3380.02627.49±2.1121.23±1.850.9420.1043.0150.035 %%%CD4+/CD8+%%1.68±0.65%%1.32±0.472.8810.038%%1.41±0.40%%1.59±0.742.2250.0942.7930.041

本研究卡培他滨联合三维适形放疗治疗老年中晚期食管癌的临床有效率明显高于单纯放疗。观察组骨髓抑制、恶心、呕吐及手足综合征的发生率虽高于对照组，但无统计学意义。提示卡培他滨联合三维适形放疗治疗中晚期食管癌是安全的，对免疫功能影响小，有利于患者的康复，值得在临床上广泛推广。但由于本研究主要观察近期疗效和早期不良反应，其远期疗效及不良反应仍需大样本的临床观察。

1 Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

2 Takeno S，Yamashita SI，Yamamoto S，et al.Number of metastasispositive lymph node stations is a simple and reliable prognostic factor following surgery in patients with esophageal cancer.Exp Ther Med，2012，4（6）：1087-1091.

3 房修椢，张可帅.卡培他滨联合铂剂治疗晚期消化道恶性肿瘤的临床疗效观察.肿瘤药学，2012，2（2）：130-132.

4 Lin Q，Gao XS，Qiao XY，et al.Phase II clinical trial of concurrent chemoradiotherapy（cisplatin plus 5-fluorouracil）for esophageal cancer.Chin J Cancer，2008，27（10）：1077-1081.

5 李亮，张锦红.卡培他滨治疗老年晚期胃癌的疗效观察.肿瘤药学，2012，2（5）：379-380.

6 赵文英，陈冬云，齐全.伊立替康或奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期胃癌的疗效比较.中华肿瘤杂志，2011，33（4）：295-298.

7 Tsuda T，Inaba H，Miyazaki A，et a.Prospective study of definitive chemoradiotherapy with S-1 and nedeplantin in patients with stageⅡ/Ⅲ（non-T4）esophageal cancer.Esophagus，2011，8（1）：45-51.

8 盛巍，冯鑫至，韩俊庆，等.后程加速超分割适形放疗联合卡培他滨治疗食管癌的疗效.中华肿瘤杂志，2011，33（9）：702-706.

9 华萍.XELOX化疗方案对胃癌患者免疫功能与治疗疗效的影响.吉林医学，2012，33（26）：5687.

10 李玺，姜华，郭卫平，等.卡培他滨引起的手足综合征发病特点与治疗观察.中华临床医师杂志（电子版），2011，5（6）：1781-1783.

（本文编辑：梁卫江）

本刊可直接用缩写的常用词汇

作者对下列一些常用词汇可直接用缩写，即在论文中第一次出现时，可以不标注中文。

Efficacy of combined radiation therapy with capecitabine in the treatment of patients with middle-ad-vanced esophageal carcinoma and its effect on immune function

YANG You-sheng1，HU Song1，QU Xi-ang-chun1，ZHANG En-li2.1）Department of Critical Care Medicine，The Second Hospital Affiliated to Jang-Han University.Hubei Wuhan 430050，China；2）Department of General Surgery，Hefeng County Central Hospital，Hubei Hefeng 445800，China

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.06.001

1 430050江汉大学附属第二医院重症医学科；2 445800湖北恩施鹤峰县中心医院普外科

胡松，E-mail：husong919@163.com

2015-04-30）