冠脉支架内再狭窄的血流动力学研究进展

何玉娜 蔺嫦燕

(首都医科大学附属北京安贞医院 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029)

冠脉支架内再狭窄的血流动力学研究进展

何玉娜 蔺嫦燕#*

(首都医科大学附属北京安贞医院 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029)

冠脉支架术后再狭窄是严重且高发的医学事件。局部血流动力学因素，特别是壁面剪切应力(WSS)，对冠脉粥样硬化斑块的形成、发展和不均匀性有着重要的影响。最近的基础和临床在体研究表明，WSS也可能与支架内再狭窄的发生有关。从支架内再狭窄的形成机制出发，分析冠脉支架后的力学环境对再狭窄的作用机制，详细阐述近年基于计算流体力学(CFD)方法的冠脉支架内再狭窄的血流动力学研究进展。

冠状动脉；壁面剪切力；支架内再狭窄；计算流体力学

引言

支架植入术是介入治疗冠心病的常规手段。尽管介入器材和介入技术迅猛发展，支架植入后的一系列并发症(如血栓形成、血管再狭窄等)依然普遍存在，尤其是支架后血管再狭窄已成为无法回避的问题。统计发现[1]，单纯经皮冠脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)再狭窄率高达30%～60%，裸金属支架(bare metal stent, BMS)植入术再狭窄高达30%，药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)植入术后再狭窄仍达5%～10%。支架植入后再狭窄的发生，严重影响了患者的预后。

导致再狭窄发生的原因有支架植入过程对内皮组织的损伤、支架刚性结构、支架放置位置、糖尿病等，但这些因素不能完全解释所有患者的再狭窄情况[2]。局部血流动力学因素，特别是壁面剪切应力(wall shear stress，WSS)，对冠脉粥样硬化斑块的形成、发展和不均匀性有着重要的影响[3-4]。最近的基础和临床研究表明，WSS也可能引起支架内再狭窄的发生[5]。支架植入改变了冠脉几何形状，进而改变血流动力学环境，特别是支架钢梁附近低WSS区和血液回流区域的形成，能够诱发炎症反应，损伤内膜及促进内膜增生，导致支架内再狭窄的发生。

分析支架后局部血流动力学环境并获取WSS等力学参数，进而探求其与支架后再狭窄发生位置的对应关系，可能从血流动力学角度为临床中预测再狭窄的发生提供重要依据，这也是目前生物力学和临床研究者共同关注的重点。笔者从支架内再狭窄的形成机制出发，回顾了力学环境对再狭窄的作用机制，并阐述了近年与冠脉支架后再狭窄相关的血流动力学研究进展，特别从支架植入对血流动力学环境尤其是WSS的影响以及改变的WSS等参数与再狭窄间的相关关系两方面进行综述。

1 支架内再狭窄的力学机制

研究表明，晚期血管内腔的流失(loss)主要由内膜增生引起，内膜增生是支架后再狭窄形成的主要机制[6]。球囊膨胀及支架植入造成血管损伤、内皮剥脱，启动了局部血栓形成及炎症反应。多种细胞因子参与，血管平滑肌细胞向内膜迁移和过度增殖，在迁移过程中分泌细胞外基质，沉积在血管壁引起内膜增生，最终形成再狭窄。

再狭窄形成过程受到多种因素的影响，其中支架后的力学环境也可能在这一过程中发挥作用。有学者提出了血流动力学因素参与再狭窄过程的一些假说[5](见图1)，认为支架植入引起的血流动力学改变(如低WSS、回流等)可能通过3个途径引起内膜增生而导致再狭窄：低WSS诱导炎症基因表达，引起炎症反应而导致内膜增生；低WSS和扰动流增加血小板源性生长因子、血管内皮生长因子的表达，作用于平滑肌细胞，使平滑肌细胞激活、增殖而导致内膜增生；对于药物洗脱支架，低WSS对支架表面药物涂层的药物代谢动力学有影响，使得内膜增生。

图1 低WSS在支架内再狭窄过程中的作用机制[5]Fig.1 The mechanism of low WSS in the process of in-stent restenosis[5]

2 冠脉支架内再狭窄的血流动力学研究

分析支架内再狭窄的形成机制发现，冠脉内支架后的血流动力学环境(如低WSS，回流区等)与再狭窄有着密切的关系，而支架后的力学环境可能受到支架设计、支架部署策略的影响。

因此，生物力学研究者关注的有：一是支架设计(如支架厚度、支架形状等)、支架部署(如膨胀比、支架重叠等)会对冠脉血流动力学环境(特别是WSS)造成什么改变，二是患者支架植入后改变的WSS等分布与冠脉内再狭窄区域究竟有什么直接的相关关系。

早期对支架内再狭窄的探究主要基于尸解材料，无法真实观察到WSS对再狭窄产生和发展的影响。随着影像技术和图像重建技术的发展，运用计算机重建冠脉和支架，并结合CFD方法模拟计算相应的WSS等力学参数，对于观测其对再狭窄的影响具有重要意义[7]。

2.1支架设计、部署对冠脉力学环境的影响

支架的植入很大程度上改变了血管内的力学环境。从整体看，支架的植入迫使冠脉几何形状做出急性调整，管腔恢复到斑块突入前的近似直径大小，冠脉支架段整体的WSS降低[8]。同时，由于支架和血管的刚度差异，可能出现顺应性失匹，引起血管的抻直性形变，在支架的入出口端产生低/振荡区域[9]。

从局部看，支架的设计和部署均影响着钢梁附近的血流环境，进一步影响着再狭窄的形成。不合理的支架设计结构可能引起血流扰乱，增加低/振荡WSS区域，导致再狭窄的发生。由于支架钢梁在血管流腔内突出，局部血流形式被扰乱，钢梁上游和下游易出现流动分离形成回流区域，引起低/振荡WSS的出现[10]。支架的尺寸，钢梁的厚度、分布以及形状，都可能影响着附近的血流分布及后续的再狭窄过程。Chen等建立理想的支架血管直段，研究了支架的直径尺寸对血管WSS的影响，结果表明：适当的支架直径可以增大WSS、减少振荡剪切因子，有利于减弱血液流动对血管的不利影响[11]。Jimenez等探讨了钢梁厚度、排列分布对血流的影响，发现厚的钢梁会增加支架内低WSS区域，而薄的钢梁和较大的钢梁间距可以减弱由钢梁引起的血流扰乱，使支架内更多区域处于生理范围的WSS作用下[12]。Mejia等分析钢梁形状对WSS的差异影响，发现血流分离和低WSS区域在矩形(非流线型)钢梁附近更加明显，圆弧形(流线型)的钢梁尤其是宽-高比值大的设计有利于减少血流扰动和低/振荡WSS区域，降低再狭窄的发生率[13]。

具体施行的支架部署方式(如支架过膨胀、支架重叠等)也会对支架段血管内的血流环境造成影响。Ladisa等分析不同植入膨胀比对WSS分布的影响，指出较大的支架血管膨胀比(1.2:1)会增加血管暴露在低WSS的区域，尤其在入出口处更加明显[14]。同时，增加的膨胀压也可能加重动脉血管的损伤，促进内膜的增生。对于分叉病变，临床中多采用双支架植入技术进行治疗。双支架的植入带来的问题是无支架覆盖区，而经典挤压支架术还会存在3层支架重叠区，所有这些势必会对局部血流动力学环境产生影响，增加再狭窄的发生率[15]。 Katritsis等发现，不同的支架术式(如T、Culotte、Crush等)后分叉处的WSS分布有着显著的不均匀性[16]。在分叉近端无支架覆盖区或支架重叠区，近段局部血流动力学环境影响较大，时间平均WSS(TAWSS)显著低于支架段血管的其他区域。几种术式相比，Crush支架后低WSS区域较少。

通过对支架后血流形式及WSS等力学参数的分析，可以指导优化支架的设计和部署方案来改善支架后的血流动力学环境，但上述研究多运用理想结构的冠脉几何模型来分析支架植入对血流分布的影响，其结果的真实性受限，得出的结论还不能直接作为指导临床的理论依据。

2.2支架植入后WSS分布与支架内再狭窄的相关性研究

支架植入后，WSS分布对内皮增生/再狭窄的发生有着一定的影响。生物力学研究者试图探求一种直接的相关关系，将支架后的WSS分布与内皮增生/再狭窄的发生位置对应起来，这样可能通过获取WSS等参数的分布来预测再狭窄的发生位置/可能性。为此，研究者们进行了大量基于CFD方法的动物在体研究与临床研究。

2.2.1动物在体研究

早期的动物研究已经发现，旁路移植术后内膜增生在低WSS区域更为显著。Carlier等在兔髂动脉支架中植入分流设备后发现，高WSS可以通过减少巨噬细胞的聚集，阻止弹力膜的分解及平滑肌细胞的迁移，从而明显抑制支架内内膜的增生，这提示高WSS可能是抑制再狭窄形成的保护因素[17]。 LaDisa等建立兔的髂骨动脉模型，支架术后组织切片发现，内膜增生部位在支架即刻低血流速度、低WSS区域最为明显[18]，这是否说明WSS大小与再狭窄的发生存在相关关系？为了进一步地证实这种猜想，Fujimoto等建立猪的升咽动脉支架后模型与造影的再狭窄情况对比，发现支架后0～14 d期间的再狭窄发展与支架后即刻的低WSS分布有着显著的相关性；而14～28d期间再狭窄程度逐渐消退，与14 d时观测到的高WSS相关[19]。由此看出，再狭窄的发生位置与支架植入后即刻的WSS分布之间存在负相关的关系，WSS在某种程度上可以用来预测支架内再狭窄的分布。

也有研究显示，支架后WSS分布与再狭窄发生位置的负相关关系可能不是严格成立。Morlacchi等分析支架后WSS分布与再狭窄的关系发现：低WSS和高震荡剪切因子区域引起更大范围的内膜增生，但不能保证这些区域与内膜增生位置之间有严格的对应关系[20]。另外，提出多种因素(力学环境、组织损伤、炎性响应等)共同作用于再狭窄的发展过程。

动物在体研究便于观察再狭窄的组织形态学特征，使研究者更直观地认识WSS对支架后再狭窄的影响。尽管内膜增生还会受到植入支架时血管损伤等因素的影响，但大部分的结果显示，支架后即刻的WSS对后期的内膜增生影响最大，WSS在某种程度上可以用来预测支架内再狭窄的发生位置，这将为接下来的临床研究提供一定的实验参考。

2.2.2临床研究

由于动物和人的新生内膜在组织学上存在差异，动物研究并不能完全说明WSS在支架内再狭窄中的作用，还需要进一步的临床研究[21]。在临床研究中，无法再通过病理组织切片评估再狭窄的大小，研究者多是通过随访时的影像测量内膜厚度大小来反映再狭窄的程度。此外，基于影像特征建立个性化的三维模型是真实获取支架后WSS分布的基础；研究者们多利用冠脉造影(CAG)与血管内超声(IVUS)影像融合的方法来更加精确地重建支架后冠脉管腔，计算支架后的WSS分布。

Wentzel等对14例患者支架后冠脉的CAG和IVUS影像进行融合重建，率先研究了在人体内植入BMS后即刻WSS分布与6个月随访时新生内膜厚度的关系[22]。结果发现，低WSS区域存在最大的内膜厚度，而最小的内膜厚度出现在高WSS区域，提示新生内膜增生主要发生在低WSS区域，两者间呈现负相关对应关系。Stone等却得出了不同的结论[23]。他们对比支架后即刻的WSS分布和随访结果发现，内膜厚度增加和管腔面积的流失发生在支架后即刻WSS的各个水平。血流量测量方法的差异可能是造成该结果与Wentzel实验结果不一致的主要原因。在后续研究中，支架植入后WSS分布与支架内再狭窄的发生位置多呈负相关。Sanmartín等探究WSS与支架内再狭窄的关系，统计发现7例患者中有5例显示WSS与内膜厚度呈负相关关系，支架后即刻的WSS最低值在6个月后显示出更高程度的内膜增生[24]。然而，这种关系比较微弱，不能排除其他危险因素对内膜形成过程的影响。

相比于BMS，DES植入后支架内再狭窄与WSS的相关性研究却存在较多的分歧。Gijsen等在人体内植入西罗莫司药物支架，随访时发现支架钢梁间有许多因增生抑制而形成的“浅坑”，内皮厚度与WSS大小呈负相关，且“浅坑”处术后即刻的WSS较高，表明WSS在西罗莫司药物支架植入后的内膜增生和增生抑制中均发挥作用[25]。Papafaklis等对紫杉醇药物支架植入后内皮厚度与WSS的关系做了研究[26]。对比随访结果发现，支架后即刻的WSS是内膜厚度的独立预测因素，与内膜厚度呈显著的负相关，但紫杉醇药物支架后的增生抑制与WSS无明显相关性，与西罗莫司药物支架效果的不同可能是药物作用途径的差异所致。Suzuki等在研究糖尿病患者植入西罗莫司药物支架后内皮厚度与WSS大小关系时，并未发现两者之间存在明显的相关性，这可能和入选患者的基础性疾病相关[27]。

综上来看，无论BMS还是DES植入后，即刻的WSS与后期的内膜增生/再狭窄之间多呈负相关关系，这与动物模型的研究结果一致。低WSS区域更加易于导致支架内再狭窄的发生，从血流动力学角度为临床中预测再狭窄的发生提供了重要依据。然而，WSS不能精确预测内膜增生发生的所有位置, 因为支架内再狭窄并非均发生于低WSS区域，换言之，并非所有的支架内再狭窄都是由低WSS所造成的[5]。冠状动脉原始病变的特征、组织损伤程度以及基础性疾病等都可能会参与支架内再狭窄的发生发展过程，由此也反映了支架后再狭窄是多种病理、生理机制和血流动力学因素共同的作用。

3 总结与展望

支架植入能够影响支架附近的血流动力学环境，其中WSS等力学参数的改变对支架内再狭窄的发生具有重要的作用。目前研究多显示WSS分布与内膜增生间呈负相关关系，低WSS、高振荡剪切因子等区域更易促进内膜的增生而形成再狭窄。通过对支架后WSS等力学参数的分析，能初步评判出支架术后的WSS分布哪些是有利的，帮助医生和工程技术人员从血流动力学方面指导优化支架的设计和部署方案，改善支架后的力学环境，减缓或完全抑制再狭窄的发生。

此外，在临床研究中，研究者多采用基于CAG和IVUS的融合来重建冠脉管腔流域，却忽略了支架存在对血管几何和血流环境的影响。近年来，基于冠脉CTA和虚拟植入技术[28-29]的三维重建模拟逐渐引起了研究者的关注，虚拟植入再现了临床支架植入过程，若能结合临床随访结果的验证，就可能为建立生物力学参数与支架内再狭窄的相关关系探究提供有利的技术支持。此外，先前研究多运用刚性壁模型对冠脉进行CFD分析，忽略了血管壁和血液之间的相互作用，应该建立血流、支架和血管的流固耦合模型[30-31]。因此，采用虚拟支架植入技术、建立流固耦合模型以及与随访临床结果的验证，已经成为未来探究WSS与再狭窄关系的发展趋势。

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The Effect of Wall Shear Stress on Coronary Stent Restenosis

He Yuna Lin Changyan#*

(Beijing Institute of Heart Lung & Blood Vessel Diseases, Beijing AnZhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China)

Coronary stent restenosis is a high incidence and severe medical event. Local hemodynamic factors, wall shear stress (WSS) in particular, critically affect the formation, progression and heterogeneity of atherosclerotic plaque. Emerging preclinical and clinicalinvivoevidences now suggest that WSS may also contribute to the occurrence of stent restenosis. This review starts from the formation mechanism of in-stent restenosis, analyzes the mechanism of mechanical environment in coronary stent restenosis and elaborates the computational fluid dynamics (CFD) research progress in haemodynamics associated with in-stent restenosis in detail.

coronary; wall shear stress; stent restenosis; computational fluid dynamics

10.3969/j.issn.0258-8021. 2015. 03.013

2014-09-18， 录用日期:2014-04-03

北京市自然科学基金(3112011)

R318

A

0258-8021(2015) 03-0354-06

# 中国生物医学工程学会会员(Member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: llbl@sina.com