早期口服尼可地尔在老年急性ST段抬高心肌梗死急诊PCI中的效果

郝清卿 张倩辉 苑可心 陈华 李树仁

早期口服尼可地尔在老年急性ST段抬高心肌梗死急诊PCI中的效果

郝清卿 张倩辉 苑可心 陈华 李树仁

目的 通过观察早期口服尼可地尔对老年急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者急诊PCI术后的心肌受损程度、冠脉微循环灌注水平、心脏功能的影响及主要不良心脏事件（MACE），探讨尼可地尔对老年急性ST段抬高心肌梗死患者心肌保护作用。方法 2013年7月至2015年1月入院的115例行急诊PCI的老年STEMI患者（＞60岁），随机分为尼可地尔组57例和对照组58例。入院确诊后尼可地尔组患者即刻顿服尼可地尔15 mg，对照组仅行再灌注治疗；术后尼可地尔组继续口服尼可地尔5 mg，3次/d，而对照组口服单硝酸异山梨酯片20 mg，3次/d。监测手术前后心肌损伤标志物肌钙蛋白。术中记录所有患者梗死相关动脉情况、PCI后校正TIMI帧数（CTFC）及心肌灌注分级（TMP）。PCI术后1周行超声心动图检查，记录左室射血分数（LVEF）及左室舒张末期内径（LVEDD）。记录PCI术后30 d主要不良心脏事件（MACE）。结果两组患者PCI术后12 h、24 h静脉血cTnI检测结果均较术前明显升高，但尼可地尔组明显低于对照组（P＜0.05）。尼可地尔组术后校正的 TIMI帧数（CTFC）小于对照组（29.64±3.18比 32.70±4.55，P＜0.05）；心肌灌注分级TMP 2级以上的比例尼可地尔组高于对照组（78.95%比62.07%，P＜0.05）。尼可地尔组患者的射血分数高于对照组（54.36±5.03比51.09±4.45，P＜0.05）。PCI术后30 d尼可地尔组MACE发生率低于对照组（7.02%比20.69%，P＜0.05）。结论 早期口服尼可地尔可减轻老年急性ST段抬高心肌梗死患者急诊PCI术后的心肌受损程度，改善心肌微循环灌注，保护左心室功能，减少MACE事件发生。

尼可地尔；老年；心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗

近年来，急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）发病率呈上升趋势[1]，严重威胁着人类的身体健康。在有效的时间窗内通过急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI） 开通梗死相关血管，恢复冠状动脉血流是目前公认的治疗STEMI的最佳方案[2,3]，但老年患者术后并发症较多。尼可地尔是具有类硝酸酯作用的三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂。国内外的相关研究表明，尼可地尔可以有效保护缺血心肌，缩小梗死面积，起到缺血预适应的作用，有效降低术后并发症。本研究观察记录两组老年患者急诊PCI后的心肌受损程度、冠脉血流灌注水平、心脏功能及预后，探讨早期口服尼可地尔对老年急性心肌梗死急诊PCI患者的心肌保护作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院2013年7月至2015年1 月急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）起病在12 h内接受直接PCI的115例老年住院患者。入选标准：①急性STEMI症状符合最新ACC/AHA和WHO（世界卫生组织）关于急性STEMI的相关诊断标准；②发病时间＜12 h；③年龄＞60岁；④患者同意进行PCI术。入选患者均无青光眼，严重肝、肾疾病等尼可地尔使用禁忌证。收集所有患者的一般临床资料如年龄、性别、既往吸烟史、糖尿病史、高血压史、高脂血症、发病时间、开通梗死相关血管时间等。

1.2 给药方法 115例急性ST段抬高心肌梗死患者被随机分为两组，其中尼可地尔组57例、对照组58例，术前所有患者顿服水溶性阿司匹林肠溶片300 mg和硫酸氢氯吡格雷300 mg，尼可地尔组入院后即刻顿服尼可地尔（喜格迈）15 mg。两组术后均接受标准二级预防，即口服阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷（波立维）、阿托伐他汀、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物标准治疗。尼可地尔组术后继续口服尼可地尔5 mg，3次/d，对照组口服单硝酸异山梨酯片（鲁南欣康）20 mg，3次/d。

1.3 观察指标

1.3.1 心肌损伤标志物 尼可地尔组和对照组所有患者入院后即刻、PCI术后12 h、24 h分别抽取静脉血，监测急性期心肌损伤标志物肌钙蛋白 I（cTnI）水平变化，用于判断急性 ST段抬高心肌梗死PCI后心肌受损的程度。

1.3.2 校正的 TIMI帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）和IRA支配的心肌组织灌注分级（TMP） 记录并比较支架植入后IRA前向血流TIMI分级、CTFC和TMP用于评价梗死相关动脉的血流速度及微循环灌注水平。

1.3.3 心脏超声心动图（ultrasound cardiogram，UCG） 尼可地尔组和对照组患者于术后1周行心脏UCG检查，用于评价两组患者心脏功能，分别测定并记录所有患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）。

1.3.4 30 d内主要不良心脏事件（MACE） MACE定义为心因性死亡、严重心力衰竭、心肌再次梗死、恶性心律失常及靶病变血管重建。严重心力衰竭定义为NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级，包括肺水肿及心源性休克。恶性心律失常定义为室速、室颤及高度房室传导阻滞。

1.4 统计学方法 统计分析采用SPSS 17.0软件包比较数据。计量资料用±s表示，组间比较应用t检验；计数资料用百分率表示，组间应用卡方检验比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料及冠脉造影结果比较 两组患者间年龄、性别、糖尿病、高脂血症、高血压、吸烟饮酒史、梗塞部位、Killip分级、梗死相关血管、发病至球囊扩张时间比较均未见统计学差异。见表1。

2.2 心肌受损程度 尼可地尔组与对照组患者入院后即刻cTnI检测结果未见统计学差异。两组患者PCI术后12 h、24 h静脉血cTnI检测结果均较术前明显升高，尼可地尔组术后12 h、24 h心肌损伤标志物cTnI检测结果均明显低于对照组（P=0.021，P=0.043）。见表 2。

2.3 冠状动脉血流速度及微循环灌注水平 比较尼可地尔组与对照组患者术后梗死相关动脉校正的TIMI帧数（CTFC），发现尼可地尔组术后校正的TIMI帧数低于对照组，差异有统计学意义（29.64±3.18比 32.70±4.55，P<0.05）。心肌灌注分级 TMP 2级以上的比例尼可地尔组高于对照组，差异有统计学意义（78.95%比 60.07%，P<0.05）。

2.4 心脏功能 尼可地尔组患者的射血分数高于对照组，差异有统计学意义［（54.36±5.03）%比（51.09±4.45）%，P<0.05）］，LVEDD 低于对照组，但未见统计学差异［（48.57±3.08）mm 比（50.22±3.54）mm，P=0.186）。

2.5 MACE发生率 30 d内尼可地尔组MACE发生率比对照组明显下降（7.02%比20.69%，P<0.05），其中严重心力衰竭（1.75%比13.79%，P<0.05）、恶性心律失常（0.00%比 10.34%，P<0.05）发生率下降差异有统计学意义，而心肌再次梗死、靶病变血管重建率和支架内血栓形成两组比较未见统计学差异。见表3。

表1 两组患者临床特征及冠脉造影结果比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者临床特征及冠脉造影结果比较［±s，例数及百分率（%）］

临床资料年龄（岁） 男/女 高脂血症 高血压 糖尿病对照组 58 69.07±2.75 12/46 19（32.76） 19（32.76） 17（29.31）尼可地尔洛组 57 68.51±3.15 10/47 17（29.82） 20（35.09） 16（28.07）P值 0.517 0.424 0.445 0.473 0.524组别 例数临床资料 梗死相关血管 发病至球囊扩张时间（h）吸烟史 饮酒史 左前降支 左回旋支 右冠脉对照组 16（27.59） 17（29.31） 30（51.72） 8（13.79） 20（34.48） 7.04±2.42尼可地尔洛组 15（26.32） 18（31.58） 28（49.12） 7（12.28） 22（38.60） 6.38±2.15 P值 0.523 0.475 0.463 0.515 0.396 0.331组别

表2 不同时间两组cTnI检测结果比较（±s）

表2 不同时间两组cTnI检测结果比较（±s）

注：cTnI：肌钙蛋白 I

组别 例数cTnI（ng/ml）入院即刻 术后12 h 术后24 h对照组 58 0.16±0.04 5.49±1.17 8.38±1.67尼可地尔洛组 57 0.17±0.06 6.14±1.15 9.35±2.01 P值 0.516 0.021 0.043

3 讨论

迄今为止，早期开通梗死相关血管仍是治疗AMI最有效的手段。然而梗死相关血管血流一旦建立，挽救濒临坏死心肌，同时再灌注损伤进一步加重缺血心肌的受损。由于老年患者冠脉狭窄普遍比较严重，这种损伤在老年患者中更为严重。很多试验证明，缺血后适应能减轻心肌再灌注损伤程度，减少梗死心肌面积，减少梗死血管开通后再灌注心律失常发生率，改善心功能及长期预后等[4,5]。据报道缺血后保护效应对直接PCI的患者更为显著[6]。如仍想发挥保护效应，必须适度增加再闭塞/再灌注的循环次数、延长再闭塞/再灌注分别持续的时间或辅助以药物[7]。是否存在一种药物可在心梗后再灌注前给予，PCI开通梗死相关血管前血液循环内已存在稳定的血药浓度，激活内源性保护机制，模拟后适应保护作用。目前发现存在后适应的药物包括腺苷、尼可地尔、缓激肽、NO等[8]。本研究早期口服尼可地尔对老年急性ST段抬高心肌梗死患者有保护效应。

表3 两组患者30 d内主要不良心脏事件发生率比较［例数及百分率（%）］

尼可地尔是三磷酸腺苷敏感型钾离子通道（K+-ATP）开放剂，具有双重的药理作用[9,10]。尼可地尔具有烟酰胺和硝酸酯基结构，可通过激活血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，产生类似硝酸酯作用，对冠状动脉血管具有较强的扩张作用，增加冠状动脉血流量。同时尼可地尔具有K+通道开放作用，可使血管平滑肌及细胞内线粒体膜的K+通道开放，使细胞膜超极化，抑制电压依赖的Ca2+通道开放，减少Ca2+内流，产生扩张小冠状动脉和阻力血管作用，增加冠状动脉血流；同时尼可地尔可扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前、后负荷和心肌耗氧量。因此，尼可地尔在降低心肌耗氧量同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。IONA和JCAD两项大型临床研究证实，尼可地尔可显著减少冠心病患者全因死亡和心血管事件，改善患者的长期预后[11,12]。急性心肌梗死后心肌细胞的死亡主要是通过心肌细胞坏死及心肌细胞凋亡两个途径[13]。在这两个途径中，细胞内钙超载及线粒体内钙超载起着重要的作用。尤其是线粒体内钙超载，启动凋亡造成梗死面积的延展[14]。动物研究结果证实，尼可地尔能够模拟缺血预适应，明显减少动物的心肌梗死面积[15]。心肌细胞凋亡研究证实，尼可地尔通过开放线粒体K+-ATP通道抑制心肌细胞因氧化应激而诱导的凋亡[16]。尼可地尔开放线粒体K+-ATP通道，导致线粒体膜去极化，阻滞Ca2+内流，从而减少线粒体内Ca2+浓度，恢复或保留线粒体功能。因此尼可地尔对缺血心肌有独特的保护作用，可缩小梗死面积。

Ito等[17]研究表明，对急性心肌梗死患者，在急诊冠状动脉血管成形术前应用尼可地尔，与单纯冠状动脉血管成形术相比,可明显改善左心室功能，减少恶性心律失常，降低无复流的发生率，同时心肌声学造影显示，尼可地尔可改善患者微血管功能。Ota等[18]研究表明，尼可地尔静脉内及冠状动脉内给药可降低急性心肌梗死患者PCI术中的再灌注损伤，增加校正TIMI帧数。近期的一项荟萃分析纳入了14个临床随机研究，共入选了1680例患者。荟萃分析结果显示，在急性心肌梗死急诊PCI前给予尼可地尔，可明显改善冠状动脉血流，抑制室性心律失常，进一步改善左室功能[19]。本研究纳入的研究对象均为60岁以上的老年患者，比较尼可地尔组与对照组结果表明，早期口服尼可地尔能够通过上述机制降低老年患者心肌受损程度、减少心肌梗死面积、改善心肌微循环灌注情况，进而改善心功能。本研究中尼可地尔组术后1周测得的射血分数比单纯PCI组升高，差异有统计学意义（P<0.05）；尼可地尔可能通过降低前、后负荷，改善心脏微循环，降低交感兴奋性等机制提高心脏收缩功能，延缓心功能障碍，改善患者长期预后，减少MACE发生，与上述研究结果一致。

本研究具有一定的局限性，亚洲尼可地尔推荐剂量7.5～30 mg，3次/d，本研究口服剂量可能偏小，并且未能够长期随访，对尼可地尔改善急性ST段抬高心肌梗死老年患者心功能及长期预后的益处还有待进一步研究。

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The effect of oral Nicorandil early treatment during emergency percutanous coronary intervention for old acute myocardial infarction patients

HAO Qing-qing，ZHANG Qian-hui，YUAN Ke-xin，et al.Cardiology Centre，Hebei General Hosipital，Shijiazhuang 050000，China

HAO Qing-qing，E-mail：714975040@qq.com

Objective To explore the cardioprotection of early oral Nicorandil treatment in old patients with acute ST-elevation myocardial infarction undergoing primary PCI by observing myocardial damage，coronarymicrocirculation perfusion，cardiac function and MACE.Methods 115 old patients（＞60 years old）with ST elevation myocardial infarction（STEMI）who underwent emergency PCI were randomly divided into two groups which were the Nicorandil group（n=57） and the control group（n=58）.The patients in Nicorandil group

dose of Nicorandil 15 mg immediately after admission.The patients in Nicorandil group received 5 mg oral Nicorandil three times a day after PCI，while in control group received 20 mg oral Isosorbide mononitrate tablets three times a day.The PCI data and cTnI were collected.LVEF 1 week after PCI and MACE within 30 day after PCI were compared between the two groups.Results Levels of cTnI in Nicorandil group were less than those in control group at 12 and 24 hours after PCI（P＜0.05）.The CTFC was fewer in the Nicorandil group（29.64±3.18 vs.32.70±4.55，P＜0.05）after PCI.The percentage of TMP beyond 2 grade was higher in the Nicorandil group（78.95%vs.62.07%，P＜0.05）.The LVEF was higher in the Nicorandil group（54.36±5.03 vs.51.09±4.45，P＜0.05）.There was a lower MACE in the Nicorandil group compared with the control group in 30 days（7.02%vs.20.69%，P＜0.05）.Conclusion Nicorandil can alleviate myocardial injury，improve myocardial microcirculation perfusion，protect cardiac function and decrease the MACE.

Nicorandil；Old；Myocardial infarction；Percutanous coronary intervention

050000 河北省石家庄市，河北医科大学附属河北省人民医院心内科

郝清卿，E-mail：714975040＠qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.11.010

R542.2+2

A

1672-5301（2015）11-1001-05

2015-07-11）