肺癌性淋巴管炎16例临床分析及治疗体会

许瞻+朱阿楠+邵国丰

[摘要] 目的 探讨并总结肺内癌性淋巴管炎（pulmonary lymphangitic carcinomatosis，PLC）的临床特征，初步探讨大剂量糖皮质激素（甲强龙）对PLC的治疗作用。 方法 分析2010～2014年我院16例肺癌性淋巴管炎的临床特征，将16例患者随机分为对照组和治疗组，对照组予常规对症治疗治疗组在对照组的基础上给予大剂量的甲强龙静脉注射（80 mg q8h），1周后判定疗效。 结果 本组PLC原发肿瘤以腺癌居多，影像学表现：除可见从肺门向肺野呈放射状、条索状不均一阴影，部分条索可达胸膜并见小结节或肺野呈毛玻璃状改变；纵隔、肺门淋巴结肿大（56.25%）外，胸腔积液（75.00%）所占比例较大。治疗组在给予吸氧等一般治疗的基础上给予大剂量激素治疗后，呼吸困难、活动能力、氧分压较对照组有所改善（P<0.05）；但肺弥散功能无改善，且二氧化碳分压无明显降低（P>0.05）。 结论 PLC 常发生于肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌等肿瘤的肺内转移。当患者出现上述肺间质病变，呼吸道症状经气道解痉药治疗无效，病情急进性发展时，应高度怀疑PLC，可尝试使用大剂量激素缓解临床症状。

[关键词] 肿瘤；肺内癌性淋巴管炎/继发性；临床特征

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）23-0034-04

Clinical analysis and treatment experience of 16 cases of pulmonary lymphangitic carcinomatosis

XU Zhan1 ZHU A'nan1 SHAO Guofeng2

1.Department of Internal Medicine， Yuyao Hospital of Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Province， Yuyao 315400， China； 2.Department of Cardiothoracic Surgery， Ningbo Lihuili Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To evaluate and summarize the clinical features of pulmonary lymphangitic carcinomatosis （PLC） and discuss the treatment effects of large dose corticosteroids （methylprednisolone） on PLC. Methods The clinical features of 16 patients with PLC treated in our hospital from 2010 to 2014 were analyzed. The 16 patients were randomly divided into the control group and the treatment group. The control group was treated with conventional symptomatic treatment. The treatment group was given intravenous injection of large dose methylprednisolone（80 mg q8h） on the basis of the control group. The efficacy was evaluated after 1 week. Results All the PLC primary tumors was mainly adenocarcinoma and the imaging manifestations were as follows： In addition to the visible radial-pattern and cord-like shadow ranging from lung hilum to lung filed， some cords could reach pleura and the nodules were observed； or the lung filed presented frosted glass-like changes； in addition to lymphadenectasis（56.25%） of mediastinum and lung hilus， pleural effusion （75.00%） accounted for a larger proportion. In treatment group， large dose hormone was given on the basis of ordinary treatment such as oxygen uptake， after which the breathing difficulty， capacity of action and oxygen partial pressure improved than the control group（P<0.05）； but pulmonary diffusion function did not improve and carbon dioxide partial pressure did not reduce significantly（P>0.05）. Conclusion PLC often occurs in the lung metastasis of lung cancer， breast cancer， colorectal cancer and gastric cancer. When patients have the above interstitial lung disease， airway antispasmodic treatment is ineffective on respiratory tract symptoms， and the disease develops rapidly， PLC is highly suspicious. Large dose hormone should be tried to relieve clinical symptoms.

[Key words] Tumor； Pulmonary lymphangitic carcinomatosis/Secondary； Clinical features

肺癌性淋巴管炎（pulmonary lymphangitic carcinomatosis，PLC）是一种肺内或肺外恶性肿瘤转移并在肺淋巴管内弥漫性广泛生长的肺内转移癌[1]。转移瘤组织沿肺内淋巴管恶性增殖、蔓延，淋巴管周围炎症细胞聚集，纤维组织增生，肺泡组织气体交换障碍，最终造成呼吸衰竭和肺动脉压力明显增高而致患者死亡[2]；因其影像学表现与其他肺间质性病变相似，易误诊。近年来由于临床医师对该病的认识逐渐清晰，发现该病并非少见疾病。本文分析2010～2014年我院16例肺癌性淋巴管炎的临床特征，以提高对该病的认识，减少误诊。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组16 例，男7例，女9例，年龄54～75岁，平均（61.0±8.2）岁。16例均经病理检查和胸部CT证实。其中原发性肺癌7例（右肺中央型癌合并同侧或双侧肺癌性淋巴管炎3例，周围型癌并双侧肺癌性淋巴管炎4例），结肠癌5例，胃癌4例。其中5例经支气管镜毛刷刷片发现癌细胞（上级医院确诊后转入我院），2例开胸手术后确诊为小细胞癌肺内淋巴管转移（术后上级医院转入我院）。4例胸水找脱落细胞学检到癌细胞，1例经痰找脱落细胞检到癌细胞，2例胸膜活检后组织病理检到淋巴管大量癌栓。

1.2 临床表现

临床症状可表现为不同程度的气短及进行性痉挛性加重的呼吸困难，症状程度与X线不一定成比例；其他症状有咳嗽、咳痰、少见痰中带血、咯血罕见、肺部听诊吸气末velcro音。本组中明显呼吸困难13 例（81.25%），咳嗽6 例（37.50%），咳痰4例（25.00%），消瘦12 例（75.00%），咳血1 例（6.25%），上述症状为主要表现，合并胸腔积液12 例（75.00%），上腔静脉综合征3 例（18.75%），声嘶2 例（12.50%）等临床表现。

1.3 血气分析

本组中氧分压<60 mmHg 4 例，60～80 mmHg 7 例；二氧化碳分压>50 mmHg 3 例。

1.4 高分辨CT

高分辨CT对肺癌性淋巴管炎有特异性特征：①小叶间隔不均一增厚，肺叶内细小网状结节影，以肺野中外带和肺底多见；②不均一支气管血管束结节增厚，以肺门向外周呈放射状，部分分支末梢直达胸膜；③胸膜不规则结节增厚；④肺门纵隔淋巴结增大；⑤胸腔积液和（或）胸椎椎体破坏。本组中伴胸腔积液12 例（占 75.00%，其中3例为漏出液，6例介于渗漏之间，3例因积液量少未穿刺），伴有胸膜结节5例（31.25%）。支气管血管束不均匀结节状增粗1例；支气管壁增厚、腔内狭窄2 例；肺间质网格状改变、间质纤维化11例，伴有肺叶内细小网状结节影3例；肺门向肺野呈放射性分布的条索状影延至胸膜3 例；肺门部肿块4 例，肺周边肿块3 例；伴肺门、纵隔淋巴结增大9例（56.25%）；伴胸椎椎体破坏1 例。见图1～3。

1.5 原发灶病理类型

肺鳞癌3例，肺腺癌4例，胃低分化腺癌2例，胃黏液细胞癌和印戒细胞癌各1例，结肠低分化腺癌2例，黏液细胞癌1例，印戒细胞癌1例，未分化癌1例。

1.6 原发肿瘤发现至出现肺部转移时间

本组1例患者就诊时发现右肺癌合并右肺癌性淋巴管炎，最长1例为结肠癌术后4年1个月发现双肺癌性淋巴管炎。

1.7 治疗方法及疗效判定

16例患者随机分为对照组（8例）和治疗组（8例），对照组给予吸氧、茶碱类+β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂平喘及一般对症治疗，并继续给予原化疗方案；治疗组在对照组的基础上给予大剂量的甲强龙静脉注射（80 mg q8h，药品厂家：pfizer manufacturing belgium nv，规格：40 mg/支，进口药品注册标准：JX2000 0424），1周后判定疗效。

疗效判定标准如下：①呼吸困难分级量化标准[2]极重度（++++）：安静时气短不得接续，不能平卧；重度（+++）：安静时气短不著，稍活动即气短；中度（++）：安静时不觉气短，平路步行10 m即气短；轻度（+）：明显活动（如登楼、劳作等）后气短。②呼吸困难疗效评定标准 有效：症状有所减轻，由原级别下降1 个等级及以上；无效：症状无改变或加重。③活动能力疗效判定 根据患者临床症状缓解程度，判定为好转或无效，治疗前后肺弥散功能有改善者判定为好转，无明显变化为无效。④比较治疗前后患者动脉血氧分压及二氧化碳分压变化。

1.8 统计学处理

采用SPSS17.0统计学软件处理分析数据，计数资料采用Fisher确切概率法及χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状改善情况比较

治疗组予大剂量的甲强龙静脉注射1周后呼吸困难、活动能力有所改善（P<0.05），但肺弥散功能无改善（P<0.05），见表1。

注：与对照组比较，P<0.05

2.2 两组血气分析改善情况比较

治疗组予大剂量的甲强龙静脉注射（80 mg q8h），1周后氧分压有所改善（P<0.05），但二氧化碳分压无明显降低（P<0.05），见表2。

注：与治疗前比较，P<0.05

2.3 预后

16 例患者，13例12个月内死亡，3例存活。死亡患者中，3个月内死亡5 例（31.25%）；6个月内死亡9 例（56.25%）；9个月内死亡11例（68.75%）；12个月内死亡13例（81.25%）。本组无5 年生存病例。存活的3 例中有2例结肠癌患者在上述对照治疗后使用5-氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗静脉输注5 mg/kg，每两周给药一次，共使用>3个月，后因经济问题中断使用，2例自确诊之日起生存期已>7个月；因病例数少，不做讨论。

3 讨论

PLC 是肺脏的淋巴性转移癌的一种特殊类型，近年来，由于广大医务工作者对该病认识提高，该病逐渐受到重视。PLC的病理基础是癌细胞在肺淋巴管内弥漫性生长，常见于肺癌、胃癌、乳腺癌、绒毛膜癌的肺内转移，也可见于胰腺癌、结肠癌等的肺内转移[3-5]。本组病例中，肺癌7 例，结肠癌5例，胃癌4例，病例分布以呼吸系统及消化系统为主，乳腺癌、绒毛膜癌相关资料缺如，和我院就诊疾病病种分布偏科有关。PLC原发肿瘤的病理分型常见于低分化腺癌、鳞癌及神经内分泌肿瘤，消化道肿瘤中黏液细胞癌和印戒细胞癌的淋巴转移率亦较高[6]。本组病例中腺癌共有7例，占43.75%，与文献报道一致。

肺癌性淋巴管炎的临床及影像学特征：PLC临床表现为气促、进行性痉挛性加重的呼吸困难、刺激性剧烈咳嗽或不伴咳嗽、听诊吸气末velcro音，解痉及抗炎治疗效果不佳，病情进展迅速，止咳药疗效不明显。本组中13 例患者有不同程度的呼吸困难，6例有咳嗽，其中4 例表现为刺激性剧烈。胸部CT资料显示，本组 PLC 的影像学改变主要表现为：①单侧或双侧出现的自肺门向肺野呈放射状、条索状不均阴影；②肺叶或肺段网格状、毛玻璃状改变；③纵隔、肺门淋巴结肿大达56.25%，以上特点与文献报道基本一致[6]，不同的是本组患者中有75.00%患者伴胸腔积液，其中单侧大量胸腔积液2例；除与低蛋白血症有关外，肿瘤侵袭胸膜，引起胸膜的炎性反应，血管通透性增加，血液中大分子物质渗出或淋巴管梗阻造成淋巴液流体静压增加，淋巴液回流障碍。本组漏出液占所有穿刺抽液患者的33.3%，远高于文献报道，原因可能为本组胸腔积液多为淋巴转移、淋巴管阻塞引起[7]。

恶性肿瘤并发PLC的机制：肖燕等[7]通过尸检证实原发癌为PLC多伴有肺门淋巴结转移，且在肺内淋巴管内发现大量癌栓，仅在部分病例（原发癌为肝癌、胰腺癌）中发现与淋巴管伴行的静脉管腔内有癌栓的浸润，推测原发肿瘤可能经淋巴道转移，肿瘤组织先转移至肺门淋巴结，进而阻塞肺内的淋巴回流，并逆向扩散到肺内的淋巴结中，在此过程中促淋巴管生长因子VEGF-C、VEGF-D扮演了重要角色。有研究表明[8]，这些淋巴管生长因子与受体VEGFR-3结合后，促进肿瘤的淋巴管生长及淋巴系统转移，并显著增加淋巴管密度；部分可通过血行转移，如肝癌多经肺内血管扩散，再经血液、淋巴回流转移至肺内淋巴管内，形成PLC，因此患者往往不伴有肺门淋巴结的肿大。同时，由于肺内淋巴管及小血管内广泛淤积癌栓及周围纤维组织广泛增生，累及肺间质，使肺的弥散面积减少，换气功能减退，通气/血流比例失调，从而引起一系列的呼吸系统症状。

PLC大剂量激素治疗的初步尝试：本组中在给予吸氧等一般治疗的基础上给予大剂量激素治疗后，呼吸困难、活动能力、氧分压有所改善（P<0.05）；但肺弥散功能无改善，且二氧化碳分压无明显降低（P>0.05）。原因可能为，PLC在淋巴转移及淋巴管阻塞的过程中，淋巴管及血管相关炎性介质激活，肺内淋巴管及小血管壁水肿[7]，炎细胞聚集粘附，而糖皮质激素可能对抑制淋巴管及小血管壁水肿具有一定作用。

近年来，VEGF-C/VEGFR-3信号通路在多项研究中被证实介导实体瘤周及瘤内新生淋巴管生成过程中起重要的作用，该信号通道是肿瘤淋巴管生成的中心性环节[9]。Yonemura等[10]发现在胃癌组织中VEGFR-3阳性脉管数更高的癌组织中淋巴结阳性，并参与淋巴管侵袭及肿瘤的低分化状态。还有报道指出[11]，胃腺癌中VEGFR-3是独立5年生存率的预后指标，同时VEGF-C的表达与组织学分级较差、Dukes'的阶段、淋巴结状态、淋巴管及静脉浸润、浸润的深度和微血管密度相关。因此阻滞该信号通路有望成为抗肿瘤淋巴转移治疗新的有效手段。贝伐珠单抗是一个重组的人源化抗VEGF 单克隆抗体，可通过封闭VEGF 而阻断其与VEGFR结合，使VEGFR 无法活化而发挥抗淋巴管生成的作用。一些Ⅱ期临床试验结果表明，贝伐珠单抗对晚期胃癌、晚期胰腺癌能有良好疗效[12，13]。但近年来国内研究多局限在贝伐珠单抗抑制肿瘤血管再生的层面，忽略其对抗淋巴管生成的直接作用，本文2例患者应用贝伐珠单抗后症状加重明显延缓，其进一步的作用机制需加大样本量做进一步研究。

[参考文献]

[1] Regueiro F，Roche P，Regueiro MV，et al. The importance of histology in the evaluation of pulmonary transplantation：Carcinomatous lymphangitis[J]. Thorac Cardiovasc Surg，2005，53 （2）：122-123.

[2] 焦扬，刘锡睦，付小芳. 肺间质纤维化临床疗效评定方法的研究[J]. 环球中医药，2009，2（3）：176-178.

[3] Storck K，Crispens M，Brader K. Squamous cell carcinoma of the cervix presenting as lymphangitic carcinomatosis：A case report and review of the literature[J]. Gynecol Oncol， 2004，94（3）：825-828.

[4] Molina DK，Valente PT. Lymphangitic spread of hepatocellular carcinoma[J]. Arch Pathol Lab Med，2003，127（1）：11-13.

[5] Wang HW，Lu JY，Wang XH，et al. Clinicopathological features of pulmonary lymphangitic carcinomatosis：A report of 8 autopsied cases[J]. Chin J Diag Pathol，2005，12（3）： 174-177.

[6] 张孔，黄勇. 肺内癌性淋巴管炎的临床特征与诊断[J]. 癌症，2006，25（9）：1127-1130.

[7] 肖燕，王海燕，王宏伟，等. 肺淋巴管癌病误诊病例回顾性分析[J]. 中国肺癌杂志，2007，10 （1）：54-57.

[8] Zoltan G，Xu XW，Christina S，et al. Peritumoral lymphatic evessel density and vaseular endothelial growth factor C expression in early-stage squamous cell careinoma of the uterine cervix[J]. Clin Caneer Res，2005，11（23）：8364-8371.

[9] Roberts N，Kloos B，Cassella M，et al. Inhibition of VEGFR-3 activation with the antagonistic antibody more potently suppresses lymph node and distant metastases than 1inactivation of VEGFR-2[J]. Cancer Res，2006，66：2650-2657.

[10] Yonemura Y，Fushida S3，Bando E，et al. Lymphangiogenesis and the vascular endothelial growth factor receptor （VEGFR）-3 in gastric cancer[J]. Eur J Cancer，2001，37：918-923.

[11] Juttner S，Wissmann C，Jons T，et al. Vascular endothelial growth factor-D and itsreceptor VEGFR-3：Two novel independent prognostic markers in gastric adeno carcinoma[J]. Clin Oncol，2006，24： 228-240.

[12] Van Meter ME，Kim ES. Bevacizumab：Current updates intreatment[J]. Curr Opin Oncol，2010，22（6）：586-591.

[13] 金光日，曹勇，赵绍宏. 158 例肺癌性淋巴管炎的CT诊断[J]. 中国实用医药，2010，5（33）：53-55.

（收稿日期：2014-12-24）