基于临床异质性的帕金森病患者抑郁分析

王雪梅，冯涛，顾朱勤，刘萍，陈彪

·临床研究·

基于临床异质性的帕金森病患者抑郁分析

王雪梅1，冯涛1，顾朱勤2，刘萍3，陈彪2

目的 帕金森病临床表现的异质性提示该病存在不同的临床亚型。本研究旨在评估不同临床亚型帕金森病患者的抑郁状况。方法 基于帕金森病患者运动及非运动临床表现，包括震颤、强直、少动、姿势步态异常、疲劳、便秘、淡漠、抑郁、认知障碍等以及基本人口学及临床资料，如年龄、性别、发病年龄、病程等，采用4分类聚类分析对600例原发性帕金森病患者进行分型。应用流行病调查中心抑郁量表（CES-D）评估患者的抑郁状态。结果 600例原发性帕金森病患者共聚类为4个亚型。亚型1患者各种临床表现均轻，且以运动表型为主；亚型2患者各种运动及非运动症状均最重；亚型3患者的临床症状严重程度介于亚型1 和2之间；亚型4以病程短、疾病进展速度快为特征。43.5%的帕金森病患者存在不同程度的抑郁。不同亚型间CES-D评分有显著性差异（P＜0.05）。结论 抑郁是帕金森病患者常见的非运动症状，抑郁状况存在临床异质性。

帕金森病；异质性；抑郁；聚类分析

［本文著录格式］王雪梅，冯涛，顾朱勤，等.基于临床异质性的帕金森病患者抑郁分析［J］.中国康复理论与实践，2015，21（2）: 220-223.

CITED AS:Wang XM，Feng T，Gu ZQ，et al.Condition of depression based on the clinical heterogeneity of idiopathic Parkinson's disease［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2015，21（2）:220-223.

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中老年患者常见的神经系统变性疾病，具有震颤、强直、运动减少和平衡障碍等特征性临床表现。虽然疾病本身不具有致命性，但随着病情的进展，不可避免地影响患者的生活质量，导致身体残疾，甚至威胁生命。据中国脑病康复中心对5万余名帕金森病患者统计，发病5年后致残率60%。帕金森病患者常伴发许多非运动症状，如抑郁、睡眠障碍、疲劳、便秘等，非运动症状对患者的影响不亚于运动障碍。国外研究显示，37.5%帕金森病患者存在抑郁［1］；而国内研究显示帕金森病并发抑郁的发病率更高。

越来越多的证据表明，帕金森病并非单一疾病，而是具有临床异质性的变性病［2］。临床异质性包括发病年龄、疾病进展速度、运动障碍、认知障碍等［3］。明确不同临床亚型帕金森病患者的抑郁特点，可进行针对性的早期治疗，对提高患者的生活质量、防止病情恶化具有重要意义。本研究基于帕金森病患者各种临床特征参数，应用聚类分析的统计学方法将帕金森病进行分型，比较各型间的抑郁程度，进一步了解帕金森病患者伴发抑郁的特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取中国帕金森病协作组多中心2008年～2013年原发性帕金森病患者600例。入选标准：①诊断符合英国帕金森病协会脑库的临床诊断标准［4］；②签署知情同意书。

排除标准：①继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征；②符合美国精神病学会《精神失常诊断和统计手册》第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV）痴呆诊断标准；③符合阿尔茨海默病、血管性痴呆、额颞叶痴呆等其他类型痴呆的诊断标准；④伴语言障碍、构音障碍和聋哑等不能配合完成检查；⑤伴严重心肺疾病、肿瘤、肝肾疾病等慢性消耗性疾病；⑥伴精神障碍。

1.2 临床特征数据收集和量表评测

采用统一帕金森病评分量表（Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS）进行评分。其中UPDRSⅠ代表精神评分；UPDRSⅡ代表日常生活评分；UPDRSⅢ代表运动评分，其中第20项（静止性震颤）、21项（双手动作性或姿势性震颤）为震颤评分，第22项（颈部和肢体强直）为强直评分，第23项（手指捏合）、24项（手部运动）、25项（双手快速轮替动作）、26项（下肢灵活度）、31项（肢体运动迟缓和减少）为少动评分，第27项（坐椅起立）、28项（姿势）、29项（步态）、30项（姿势平衡）为姿势步态异常（postural instability gait disorder，PIGD）评分［5］；UPDRSⅣ代表治疗并发症评分，UPDRSⅤ为Hoehn-Yahr（H-Y）分级。运动表型为震颤分值与非震颤分值的比值［6］。其中震颤分值为UPDRS评分中第16、20、21项评分之和除以8；非震颤分值为UPDRS评分中第5、7、12～15、18、19、22～31项评分之和除以26［7］。认知功能评测采用简易精神状态检查（Mini-mental State Examination，MMSE）。抑郁评测采用流行病调查中心抑郁量表（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D），＜15分无抑郁症状，15～20分可能有抑郁症状，＞20分肯定有抑郁症状。UPDRS第4项为淡漠评分。疾病总的进展速度为UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ分值之和与病程的比值。运动障碍的进展速度为UPDRSⅢ与病程的比值，日常生活能力丧失速度为UPDRSⅡ与病程的比值。

1.3 统计学分析

应用SPSS 17.0软件完成统计学分析。采用4分类聚类分析法对纳入对象进行分类，入选的变量包括患者发病年龄、性别、UPDRS总分及各分项（震颤、强直、少动、PIGD）评分、H-Y分级、MMSE评分等。根据数据特征，计量资料若符合正态分布用（±s）表示，不符合正态分布用M（P25，P75）表示；计数资料用百分率表示。聚类分析后的组间比较，若方差齐则采用方差分析，方差不齐则采用秩和检验。显著性水平α= 0.05。

2 结果

2.1 一般资料及量表评分

纳入600例原发性帕金森病患者中，男性363例（60.5%），女性237例（39.5%）；平均年龄（63.00±10.08）岁，平均发病年龄（58.11±10.47）岁，平均病程（4.95± 4.14）年；H-Y分级（1.81±0.78）；UPDRS评分（41.28± 24.02），其中UPDRSⅠ（2.19±2.19）分，UPDRSⅡ（10.72±6.64）分，UPDRSⅢ（23.16±14.90）分，UPDRSⅣ（5.22±8.17）分；MMSE（27.01±3.32）分；CES-D （15.02±10.91）分。

2.2 聚类分析

2.2.1 亚型1

占55.5%。各种临床症状表现均最轻，疾病进展缓慢，H-Y分级最低，震颤、强直、少动、PIGD分值均最低，MMSE得分最高，同时非运动症状，如疲劳、便秘、淡漠等分值均最低。

2.2.2 亚型2

占3%。以严重的运动症状和非运动症状为临床特征。这些患者病程最长，发病年龄较早，H-Y分级最高，震颤、强直、少动、PIGD等均表现最为严重。MMSE分值最低，疲劳、便秘、淡漠等非运动症状均表现严重。具有严重的运动并发症。女性患者居多。

2.2.3 亚型3

占34%。临床表现严重程度介于亚型1和亚型2之间，运动症状、非运动症状均较轻，运动并发症相对较轻。

2.2.4 亚型4

占7.5%，为快速进展型。临床表现与亚型3相似，但病程短，疾病进展速度最快，运动障碍进展速度、日常生活能力障碍进展速度均最快。该类患者以男性居多。

4类亚型的各种临床特征见表1。

2.3 CES-D

339例（56.5%）CES-D评分＜15分，105例（17.5%）15～20分，156例（26%）＞20分，抑郁总的发生率为43.5%。其中男性患者伴发抑郁的136例（37.5%），女性125例（52.7%）。女性帕金森病患者更易伴发抑郁。

亚型1患者抑郁的发病率最低，评分最低；亚型2发病率最高，评分最高。见表2。

表1 帕金森病各亚型的临床特征

表2 帕金森病各亚型的抑郁状态

3 讨论

帕金森病具有多种临床表现，除了典型的运动症状外，神经精神障碍也十分常见，包括情绪异常、焦虑状态、幻觉、认知障碍等。对这种临床表现多样性可能的解释是，帕金森病内在的病理生理过程并非局限于黑质纹状体系统，而具有广泛性。多巴胺能系统的其他部分，及去甲肾上腺素系统、胆碱能系统均有累及［8］。

帕金森病患者抑郁的发病率较高。抑郁加剧了帕金森病患者的运动症状、运动并发症、步态障碍、开关现象、认知损害，导致日常生活质量恶化［9］。然而，帕金森病患者伴发抑郁状态并未得到足够的认识及充分的治疗。在就诊的帕金森病患者中，近50%未诊断出伴发的抑郁，这主要是由于神经科医生更注重患者的运动障碍，同时帕金森病患者本身不愿报告自己的神经心理症状［10］，使得帕金森病患者抑郁的诊断率相对较低。

由于样本量的差异、研究人群的不同，既往研究显示，帕金森病患者抑郁发病率差异很大。平均发病率在25%～40%之间［11-12］。本研究为多中心研究，结果显示43.5%帕金森病患者并发抑郁，女性患者更易伴发抑郁。这与Becker等［13］和Riedel等［14］的研究一致。

帕金森病患者临床表现的多样性提示帕金森病存在临床异质性，即存在多种临床亚型［15］。由于临床亚型可能反映帕金森病潜在发病机制的差异，因此比较不同临床亚型帕金森病患者抑郁的差异，有助于及早有针对性地药物治疗。本研究应用聚类分析的方法将600例帕金森病患者分为4型，其结果与van Rooden等［16］的研究结果一致。本研究的优势在于样本量相对较大，多中心研究避免了地域差异及选择的偏倚，用于聚类的变量包括一系列的运动、非运动症状，尽可能涵盖帕金森病的各种临床表现，使聚类分析的结果更加可靠。

从聚类分析的结果看，亚型1和亚型2的差异在临床表现的严重程度上（良性和恶性），而非临床表现的类型。亚型1患者抑郁的发生率为29.4%，亚型2高达94%，可见抑郁的发生与临床表现的严重程度相关。亚型2的平均发病年龄为49岁，远低于亚型1的平均发病年龄58岁。这与国外研究相符：抑郁与疾病的严重程度、较早的发病年龄、较长的病程呈正相关［10，17-18］。亚型3和亚型4的运动症状、非运动症状的程度相似，但亚型4疾病进展速度、日常生活能力丧失速度及运动障碍进展速度是各亚型中最快的。亚型3抑郁的发生率为55.9%，而亚型4抑郁的发生率为71%，显示抑郁的发生与疾病的进展速度存在相关性。这与Leentjens的研究一致［19］。既往的研究已证明PIGD是发生抑郁的高危因素［16］，我们的研究亦显示亚型2和亚型4的PIGD分值较高，相应的CES-D分值也高于另外两个亚型。而在运动表型以震颤为主的亚型1中，PIGD的分值最低，CES-D的分值也低于其他亚型。亚型2患者抑郁的发生率最高，我们同时观察到亚型2的患者淡漠、疲劳、便秘的发病率亦高于其他亚型，提示这些非运动症状与抑郁具有相关性，与Verbaan等的研究一致［20］。

有学者提出，抑郁有可能是帕金森病患者自主神经功能障碍的临床表型，提示帕金森病与抑郁存在共同的或重叠的病理学基础［21］。Braak等的病理研究证明，脑内产生多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素的神经核团随着帕金森病疾病的进展广泛受到累及［22］。这些核团也是药理学治疗抑郁的化学靶点。神经功能显像研究亦提示，帕金森病患者相同化学通路受损［23-24］。

综上所述，本研究提示抑郁是帕金森病患者常见的非运动并发症，帕金森病患者抑郁的发生存在临床异质性，发病年龄越早、病程越长、运动症状越重、尤其是非震颤运动障碍越重，疾病的进展速度越快，伴有淡漠、疲劳、便秘的患者，越易伴发抑郁。由于本研究仅为横断面基线研究，结论有待长期随访帕金森病患者的抑郁情况证实。

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Condition of Depression Based on the Clinical Heterogeneity of Idiopathic Parkinson's Disease

WANG Xue-mei，FENG Tao，GU Zhu-qin，LIU Ping，CHEN Biao.Department of Neurodegenerative Disease，Centre of Neurology，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing Institute for Brain Disorders，Beijng 100050，China

Objective The clinical heterogeneity of Parkinson's disease（PD）may point at the existence of subtypes.Aim of this study is to assess the severity of depression in patients with PD of different clinical subtypes.Methods A broad spectrum of motor variables and nonmotor features，including tremor，rigidity，hypokinesia，postural instability gait disorder，fatigue，constipation，apathy，depression，global cognitive function，as well as the clinical data and demographics，including age，gender，age at disease onset，course of disease，were collected in 600 Chinese PD patients.The PD subtypes were classified using k-means（k=4）cluster analysis according to the clinical data.Their depression was assessed with Center for Epidemiologic Studies Depression Scale（CES-D）.Results The cluster analysis indicated 4 main subtypes:Subtype 1 was mildly affected in all domains，and the ratio of tremor score to non-tremor score was the highest among the 4 clusters. Subtype 2 was severely in all motor and nonmotor symptoms.Subtype 3 showed intermediate severity in most domains.Subtype 4 was characterized by short course and rapid progression of disease.43.5%of cases were identified as in depression.There was significant difference in scores of CES-D among the 4 subtypes（P＜0.05）.Conclusion Depression occurred frequently in patients with PD with some clinical heterogeneity.

Parkinson's disease；heterogeneity；depression；cluster analysis

R742.5

A

1006-9771（2015）02-0220-04

2014-09-07

2014-10-18）

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.02.023

1.北京市教育委员会科技计划重点项目（No.KZ201210025028）；2.北京市科技计划课题-首都临床特色应用研究项目（No. Z11110005880000）；3.北京市卫生系统高层次人才培养计划项目（No.2011-3-022）；4.国家高技术研究发展计划（863计划）项目（No.2012AA02A514）。

1.首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经变性病科，北京脑重大疾病研究院，北京市100050；2.首都医科大学宣武医院，北京市100053；3.浙江大学医学院附属第一医院神经内科，浙江杭州市310003。作者简介：王雪梅（1978-），女，汉族，北京市人，博士，主治医师，主要研究方向：运动障碍，帕金森病的临床与基础研究。通讯作者：冯涛（1968-），男，汉族，上海市人，博士，主任医师，主要研究方向：帕金森病、痴呆。E-mail:happyft@sina.com。