克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效观察

赵静 张坤 张力予 王红

肺癌是源于支气管粘膜或腺体的恶性肿瘤，其发病率位于肿瘤的第一位，由于早期诊断不足，预后较差[1]。按病理学分类可分为：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）两类，其中NSCLC占肺癌的75%-80%，5年生存率仅为10%-15%左右[2]。目前晚期NSCLC的治疗方法主要为化疗，但NSCLC患者化疗的效果已进入平台期[3]，靶向药物治疗正处于研究的早期阶段。有研究表明棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4）-间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）为NSCLC的驱动基因[4]，而克唑替尼是EML4-ALK的选择性抑制剂[5]。自2011年美国食品药品管理局批准克唑替尼治疗ALK基因表达异常的NSCLC以来[6]，国内外学者们对其疗效及副反应进行了观察，国内研究起步相对较晚，需要对其临床效果作进一步评价，同时探讨其对ALK阳性晚期NSCLC患者的生存状况的影响。本研究对克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的临床疗效、生存质量、无进展生存时间（progression-free survival, PFS）及不良反应进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月-2013年12月于中国人民解放军军事医学科学院附属医院就诊且诊断为NSCLC中晚期患者28例，纳入标准：①经组织学或细胞学检查诊断确诊为NSCLC，经一线或二线常规化疗进展后，ALK基因荧光原位杂交技术（fluorescencein situhybridization, FISH）检测为阳性；②体力状况：卡氏体能状态（Karnofsky performance status, KPS）评分≥70分；③年龄18岁以上；④经计算机断层扫描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）扫描有可测量病灶；⑤预计生存期大于3个月；⑥心、肝、肾及骨髓造血功能无异常。排除标准：①合并其他肿瘤的患者；②合并糖尿病、高血压及心脏病等；③妊娠或哺乳期妇女；④不宜参加本研究的其他情况。所有参与患者均签署知情同意书。将患者按照就诊先后随机分为克唑替尼组和化疗组，每组各14例，两组患者的一般情况见表1，经比较差异无统计学意义，有可比性。

1.2 治疗方法 克唑替尼组患者给予克唑替尼胶囊250 mg/粒，一次1粒，每日2次；化疗组给予多西他赛75 mg/m2静脉滴注1 h，每3周1次，化疗前一天给予地塞米松口服预防过敏反应，3周为1个疗程。两组至少治疗3个疗程，治疗期间定期检查患者肝肾功能、血常规、心电图及CT，观察评价不良反应，随访12个月。

1.3 观察指标 疗效评价标准：依据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.0标准[7]，分为完全缓解（complete response, CR），部分缓解（partial response, PR），稳定（stable disease, SD），进展（progressive disease, PD），有效率=（CR+PR）例数/总例数。生存质量：按照世界卫生组织（World Health Organization, WHO）卡氏评分标准：KPS评分较治疗前增加10分为提高，KPS评分较治疗前得分改变10分以内为稳定，KPS评分较治疗前减少10分为下降，稳定率=（稳定+提高）例数/总例数。PFS为治疗开始至疾病进展或尚未进展的末次随访的时间（月）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料用χ2检验，生存曲线绘制采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者一般情况比较Tab1 Comparison of general condition of patients in two groups

2 结果

2.1 临床疗效比较 克唑替尼组CR占28.57%（4/14），PR占35.71%（5/14），SD占28.57%（4/14），PD占7.14%（1/14），有效率为64.29%；化疗组CR占0，PR占21.43%（3/14），SD占35.71%（5/14），PD占42.86%（6/14），有效率为21.43%；克唑替尼组疗效明显高于化疗组，两组差异有统计学意义（P=0.026）。

2.2 两组患者的KPS生存质量比较 克唑替尼治疗后患者的生存质量提高者3例，稳定者9例，下降者2例，克唑替尼组稳定率为85.71%，化疗后生存质量提高者1例，稳定者5例，下降者8例，化疗组稳定率为40.86%，经卡方检验差异有统计学意义（χ2=5.600,P=0.018）。

2.3 两组患者PFS生存情况 对两组患者进行12个月的随访，无失访患者，克唑替尼组患者中位PFS为7.0个月，化疗组患者中位PFS为4.0个月；两组疗法Log-rank检验比较，克唑替尼组的PFS明显长于化疗组，差异有统计学意义（χ2=9.574,P=0.002），见图1。

表2 克唑替尼组与化疗组患者不良反应比较Tab2 Comparison of adverse event of patients from both groups

2.4 不良反应情况 克唑替尼组不良反应主要有视觉效应、恶心、便秘及转氨酶升高，无骨髓抑制现象，不良反应发生率为42.86%（6/14）；化疗组主要不良反应有脱发、恶心、呕吐、腹泻及转氨酶升高，不良反应发生率为52.14%（8/14）；两组患者不良反应发生率经卡方检验比较差异无统计学意义（χ2=0.571,P=0.450），所有患者均能耐受并坚持治疗结束，具体见表2。

3 讨论

自从Soda[4]在NSCLC患者的标本中发现EML4-ALK融合基因以来，针对ALK基因阳性的NSCLC患者靶向药物治疗越来越受到人们的关注，目前使用的药物主要为克唑替尼。克唑替尼（分子式：C21H22CL2FN5O）是口服的ALK竞争性抑制剂[5]，主要通过剂量依赖的方式抑制细胞内ALK与c-Met激酶磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖作用，促进肿瘤细胞的凋亡[7]。克唑替尼I期临床试验[8]结果表明，可以明显提高ALK阳性患者的中位生存时间和生存率。

本研究对ALK阳性中晚期NSCLC患者分别给予克唑替尼（靶向治疗）和多西他赛（化疗药物）治疗，结果表明：克唑替尼治疗患者的有效率为64.29%，明显高于多西他赛治疗组，克唑替尼组患者中位PFS也明显长于化疗组（多西他赛），与国内学者们的研究[9,10]相一致，这可能和克唑替尼选择性抑制ALK，同时与克唑替尼上调Bim基因的表达水平和下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL有关，最终诱导细胞凋亡[11]。本研究同时观察两组患者的生存质量，发现克唑替尼组患者的生存质量（KPS评分）明显高于化疗组，说明克唑替尼能明显改善患者的生存质量，对患者的继续生存及治疗具有积极的影响作用。所有患者的不良反应普遍较轻，均坚持完成治疗，克唑替尼主要的不良反应为视觉效应、恶心、便秘及转氨酶升高，而多西他赛的主要不良反应为脱发、恶心、呕吐、腹泻及转氨酶升高，两组的不良反应发生情况无明显差异。国外II期、III期临床试验结果[12,13]表明，克唑替尼对ALK阳性晚期NSCLC疗效明显优于化疗，由此可见克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者临床疗效可靠，值得在临床推广应用。

图1 克唑替尼组与化疗组患者PFS比较Fig1 Comparison of progression free survival (PFS) of patients in two groups

有研究[14]表明克唑替尼可以使EML4-ALK基因中C1156Y和L1196M二次突变，使克唑替尼对于原有靶点的亲和力减弱，从而产生耐药性。本研究尚未对克唑替尼的耐药性进行观察，以明确耐药的机制，这是本次研究的不足之处。本研究中克唑替尼组部分进展患者入组了一项“既往接受克唑替尼治疗的ALK重排（ALK阳性）晚期NSCLC）中国成年患者口服LDK378的一项多中心、开放性、单臂I期/II期研究”，以评价LDK378在克唑替尼耐药ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效，目前此项研究正在进行中。国外LDK378 I期临床研究[15]报道显示，130例具有ALK重排的晚期NSCLC患者，其中114例服用LDK378至少400 mg/d的患者，有效率为58%，PFS为7个月，83/122例（68%）之前接受过克唑替尼治疗的患者客观缓解率为56%。

国外研究[16]表明，ALK阳性晚期NSCLC患者中，克唑替尼明显优于传统含铂两药治疗，目前国内克唑替尼一线用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的报道还很少，二线治疗中的明显优势将促进克唑替尼在一线治疗中的临床研究。郑明英等[17]报道12例患者克唑替尼治疗4周客观缓解率达91.67%，明显高于既往报道。

综上所述，克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者临床效果好，患者PFS长，生存质量得分高，不良反应不明显，是治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的有效方法。