老年直肠癌患者盆腔放疗的急性血液学毒性

沈金闻 朱远 刘鲁迎 刘鹏 罗加林 汤忠祝

·论著·

老年直肠癌患者盆腔放疗的急性血液学毒性

沈金闻 朱远 刘鲁迎 刘鹏 罗加林 汤忠祝

目的 探究老年直肠癌患者盆腔放疗的急性血液学毒性反应的发生率及其影响因素。方法 回顾分析2006年1月至2014年8月在本院行盆腔放疗的50例75岁及以上直肠癌患者的临床资料。选取同一时期行盆腔放疗的111例75岁以下直肠癌患者作为非老年患者组进行比较。采用卡方检验及Logistic多因素回归模型分析不同临床因素与3～4度血液学毒性发生率的相关性。结果 老年患者组中0度、1～2度、3～4度急性血液学毒性发生率分别为6.0%、78.0%和16.0%，非老年患者组中0度、1～2度、3～4度急性血液学毒性发生率分别为24.3%、68.5%和7.2%。老年患者的3～4血液学毒性反应发生率高于非老年患者（P=0.009）。多因素分析显示体重指数与老年患者的3～4度急性血液学毒性反应发生显著相关（P=0.038）。结论 老年直肠癌患者盆腔放疗的急性血液学毒性反应是可耐受的，高体重指数可能与老年患者盆腔放疗的严重血液学毒性反应相关。

直肠肿瘤； 老年人； 辐射效应

结直肠癌特别是直肠癌的治疗策略复杂。对于局部晚期和晚期直肠癌患者，其治疗往往需要手术、放疗、化疗、生物治疗等多种手段的参与［1］，而放射治疗在其中发挥着举足轻重的作用。随着现代放疗技术的不断进步，目前临床已广泛应用的适形调强放疗技术，在提高放疗疗效的同时又极大程度减少了放疗副反应。为了进一步提高治疗效果，放疗期间联合氟尿嘧啶类化疗药物增敏也已在临床中广泛应用。然而同步放化疗在增强疗效的同时，也不可避免地增加了治疗的毒副反应，因此如何预测同步放化疗急慢性毒性反应的发生是放疗科医生关注的问题。

随着非肿瘤疾病死亡率的下降，高龄癌症患者不断增多。有研究显示，从1993到2000年，美国新诊断的大于75岁的肠癌患者增加了30%［2］。由于老年人群普遍存在的异质性与治疗特殊性，许多大型的临床随机对照研究在研究入组时都将老年人群排除在外。目前老年患者的治疗策略往往是较年轻患者治疗方案的外推。但在临床实践中，这种外推常常是盲目的，有时甚至是有害的。因此，除了更为悉心的护理，为老年患者制定个体化的治疗策略是今后的研究方向。

人体的骨髓有40%存在于骨盆中［3］，因此骨盆放疗对骨髓造血功能的影响要大于其他部位的放疗。同时放疗期间的同步化疗又增加了骨髓抑制的风险。虽然研究表明5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合放化疗的血液学毒性是可耐受的［4］，但在老年患者中盆腔放疗联合化疗导致的血液学毒性究竟如何，目前仍少有研究报道。本文主要研究老年直肠癌患者盆腔放疗的血液学毒性发生情况及可能的影响因素。

资料与方法

一、临床资料

收集2006年1月至2014年8月在本院行盆腔放疗的75岁及以上直肠癌患者作为老年患者组。共50例老年患者纳入研究，年龄75～87岁（中位数77.5岁）。另收集同一时期行盆腔放疗的75岁以下直肠癌患者，选择其中住院号尾数为0的患者作为非老年患者组进行对照。共111例非老年患者纳入研究，年龄25～74岁（中位数55岁）。余临床资料见表1。所有患者均经肠镜病理或手术病理证实为腺癌。肿瘤分期采用第7版ACJJ/UICC分期标准。根据治疗目的，将患者分为三类：1）辅助或新辅助治疗：对局部晚期（T3及以上或N+）患者在根治手术前或手术后施行放疗或放化疗；2）单纯放疗或放化疗：对不能耐受手术或拒绝手术的非远处转移患者施行盆腔放疗或放化疗；3）局部姑息治疗：对远处转移患者施行以局部姑息减症为目的的盆腔放疗或放化疗。

二、治疗方案

具体放化疗方案根据患者的肿瘤分期、年龄、一般情况、前期治疗经过、当时医院设备技术条件而定。接受常规放疗、适形放疗和调强放疗的患者均纳入本研究。放疗临床靶区（CTV）通常包括：肿瘤（如未手术切除）、吻合口（如已手术切除）、直肠、直肠系膜、骶前区直肠周围脂肪组织、部分膀胱后壁、髂内血管周围、髂外血管根部、闭孔淋巴结区，男性还包括前列腺和精囊腺后部，女性还包括直肠阴道膈、部分子宫后壁。老年患者组和非老年患者组的盆腔大野中位照射剂量及缩野后小野中位照射剂量一致，均分别为4500 cGy和5040 cGy。老年患者组中有36例（72%）在放疗期间接受了同步化疗，非老年患者组中有102例（90.9%）接受了同步化疗。其中绝大多数（90%以上）为卡培他滨口服化疗，少数患者采用奥沙利铂+卡培他滨联合化疗或替吉奥口服化疗。

三、血液学毒性反应评估

治疗前及治疗期间每周采集静脉血，送本院实验室行全血细胞计数检测。急性血液学毒性评价标准参照CTCAE v3.0，本研究的血液学毒性不包括淋巴细胞减少。老年患者组中出现0度、1～2度、3～4度急性血液学毒性的患者分别为3例（6.0%）、39例（78.0%）和8例（16.0%），非老年患者组中出现0度、1～2度、3～4度急性血液学毒性的患者分别为27例（24.3%）、76例（68.5%）和8例（7.2%）。

四、统计学分析

采用SPSS 20.0进行数据统计分析。组间比较及单因素分析采用卡方检验。单因素分析结果中P＜0.1的自变量纳入多因素Logistic回归分析，P＜0.05被认为具有统计学意义。

结 果

一、老年患者组与非老年患者组临床资料比较

组间比较结果显示老年患者组与非老年患者组在性别比例（P=0.016）、合并症数（P=0.019）、血清白蛋白（P=0.006）、T分期（P＜0.001）、临床分期（P=0.012）、治疗目的（P＜0.001）、同步化疗比例（P=0.001）以及急性血液学毒性发生率（P=0.009）等方面存在显著性差异，而在体重指数（P=0.056）、体重减轻程度（P=0.457）、肿瘤部位（P=0.068）、放疗模式（P=0.815）和放疗总剂量（P=0.599）等方面无显著性差异。见表1。

二、老年患者血液学毒性反应发生情况

表1　50例老年患者与111例非老年患者的临床资料比较表

老年患者中出现0～4 度红细胞减低分别为9 例（18.0％）、21 例（42.0％）、15 例（30.0％）、5 例（10.0%）、0例（0%），出现0～4度白细胞减低分别为16例（32.0%）、20例（40.0%）、12例（24.0%）、2例（4.0%）、0例（0%），出现0～4度中性粒细胞减低分别为27例（54.0%）、17例（34.0%）、7（14.0%）、0（0%）、0（0%），出现0～4度血小板减低分别为38例（76.0%）、8例（16.0%）、3例（6.0%）、1例（2.0%）、0例（0%），出现0～4度血液学毒性分别为3例（6.0%）、19例（38.0%）、20例（40.0%）、8例（16.0%）、0例（0%）。见表2。贫血患者中有6例接受重组人促红素（益比奥）治疗，无人接受输血治疗；白细胞减低患者中有7例接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗；血小板减低患者中有3例接受白介素-11治疗。50例老年患者中共有3例提前中止放疗，原因分别为4度急性放射性直肠炎、肺部感染和突发脑卒中，无人因血液学毒性提前中止放疗。

续表

三、老年与非老年患者3、4度血液学毒性的影响因素分析

老年患者组的单因素分析结果显示合并症数、体重指数、肿瘤位置、临床分期四个因素的P＜0.1，见表3。将上述因素纳入多因素Logistic回归模型进行分析，结果显示体重指数为18.5～23.9的患者，其3～4度血液学毒性的发生率显著低于体重指数≥24的患者（P=0.043），见表3。10例老年患者的体重指数≥24，其中5例（50.0%）出现3度血液学毒性反应，30例老年患者18.5≤体重指数＜24，其中3例（10.0%）出现3度血液学毒性反应，10例老年患者体重指数＜18.5，其中无患者（0%）出现3度及以上血液学毒性反应。非老年患者组的单因素分析结果显示各项临床因素（包括体重指数）的p＞0.1，见表4。

讨 论

表2　50例老年患者的急性血液学毒性反应情况表（例，%）

表3　50例老年患者3～4度血液学毒性的单因素及多因素分析表

续表

本研究回顾了50例75岁及以上直肠癌患者盆腔放疗期间的血液学毒性反应情况，结果显示16%的患者出现了3～4度血液学毒性反应。本研究中75岁以下非老年患者出现3～4度血液学毒性反应的比例为7.2%。比较之前的研究，Yang等［4］人分析了120例接受新辅助盆腔放疗同步氟尿嘧啶类药物化疗的患者，结果显示分别只有1.7%和0.8%的患者出现了3度中性粒细胞减低和3度贫血，没有患者出现3度及以上白细胞减少；Bazan等［5］分析了不同化疗方案对盆腔放疗急性血液学毒性的影响，其中同步氟尿嘧啶类药物组共26例，8%出现3度白细胞减低，8%出现3度中性粒细胞减低，无患者出现3度血小板减低，而对于单纯放疗组的46例患者，无一人出现3度及以上血液学毒性反应；在著名的比较直肠癌术前术后放疗优劣的德国CAO/ARO/AIO-94研究中［6］，3～4度血液学毒性反应发生率在术前放疗组和术后放疗组分别为6%和8%，但值得注意的是该研究人群的中位年龄为62岁，年龄最大的也只有76岁。上述研究的血液学毒性发生率均低于本研究，除了样本量少导致随机误差外，人种差异及患者年龄的差异是不容忽视的因素。

以往考察体重指数与放化疗所致血液学毒性反应的相关性研究不多，现有的少数研究其结论也并不一致。Bazan等［5］分析了盆腔放疗引起血液学毒性反应的相关影响因素后发现，高体重指数对骨髓功能有保护作用。Wang等［7］人在研究肥胖与食管癌放化疗副反应相关性时也得出了类似结论。Kevin等［8］的研究则显示体重指数与宫颈癌同步放化疗引起的血液学毒性反应无显著相关性。本研究通过单因素及多因素分析，发现在老年患者中体重指数与3～4度血液学毒性反应的发生有显著相关性，高体重指数的患者反而易出现严重血液学毒性反应。但在非老年患者中三个不同体重指数水平的患者3～4度血液学毒性反应发生率无显著差异。由于本研究老年患者组样本量偏少，上述结论可能带有偶然性。但肥胖或高体重指数究竟是放化疗骨髓抑制的保护因素还是危险因素，体重指数对于老年患者和非老年患者是否具有相同的临床意义，针对上述问题仍有必要进行更多的基础及临床研究。

本研究分析了合并症数与3～4度血液学毒性的相关性，虽然统计结果未达到显著性水平，但鉴于本研究样本量有限，有必要就合并症与血液学毒性之间的关系予进一步的梳理。相较于粗糙的合并症数目的统计，Charlson合并症指数和成人合并症评估-27（ACE-27）预测效力更高，两者均被广泛用于评价老年患者接受治疗的安全性［9-10］。为了进一步强化对老年患者治疗前的个体化评估，国际老年肿瘤学协会（SIOG）鼓励运用老年综合评估（Comprehensive Geriatric Assessment ，CGA）这一有效的评估工具对老年癌症患者治疗前的基线水平进行多方位、多维度的评定［2］。有研究表明［11］，老年综合评估（CGA）对老年患者化疗的毒副反应乃至抗肿瘤治疗相关致残率和致死率都有一定的预测价值。

本研究结果显示常规放疗、适形放疗和调强放疗三种照射技术对老年患者急性血液学毒性的影响无明显差异。但适形调强放疗技术的应用对降低膀胱、小肠等正常组织器官的剂量有着明显的优势［12］。也有学者比较了75岁以上直肠癌患者术前应用5×5 Gy短程放疗与单纯手术的生存率差异，研究显示虽然术前短程放疗可减低术后局部复发率，但术后并发症的发生率却显著增加，因此5年生存率并未显著提高［13］。2013年国际老年肿瘤学会（SIGO）结直肠癌共识指南建议对于高龄或体质较弱的老年人，在接受5×5 Gy短程放疗后需休息6～8周（或更长时间）后再行手术治疗［2］。因此不同放疗技术及放疗方式的应用对老年直肠癌患者血液学毒性及其他治疗副反应的影响，仍值得进一步研究。

为了减少血液学毒性的发生率及严重程度，有学者重点关注了盆腔骨髓的勾画及相应的剂量限制［4］。Yang等人从解剖上将盆腔骨髓分为三部分：骶骨骨髓（sacral BM）、髋骨骨髓（Coxal BM）和远端股骨骨髓（proximal femoral BM）。他们的研究结果显示髋部骨髓的V45和骶骨骨髓的V45与放疗过程中白细胞和中性粒细胞的最低值相关。但由于盆腔放疗引起的3～4级血液学毒性反应发生率较低，也有学者提出不必常规对盆腔接受单纯放疗或氟尿嘧啶类药物同步放疗的患者进行盆腔骨髓勾画及剂量限制，但如果在盆腔放疗期间接受丝裂霉素C（如肛管鳞癌）或顺铂（如宫颈癌）同步化疗，对骨盆进行限量在预防严重血液学毒性副反应的发生方面或可有积极的临床意义［5］。

表4　111例非老年患者3～4度血液学毒性的单因素分析表

续表

由于本文为回顾性研究，同时存在样本量不足的缺点，应当谨慎看待本文的研究结果。但总体而言，老年直肠癌患者盆腔放疗的急性血液学毒性反应是可耐受的，同步氟尿嘧啶类化疗不会明显增加血液学毒性的发生率。而体重指数和血液学毒性之间的关系，值得进一步研究和讨论。

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（本文编辑：杨明）

沈金闻， 朱远， 刘鲁迎， 等.老年直肠癌患者盆腔放疗的急性血液学毒性［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志， 2015， 4（6）：633-640.

Acute hematologic toxicity in elderly rectal cancer patients treated with pelvic radiotherapy

Shen jinwen， Zhu yuan， Liu luying， Liu Peng， Luo Jialin， Tang Zhongzhu. Department of Radiation Oncology，Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China
Corresponding author： Zhu yuan， Email： zhuyuan@zjcc.org.cn

Objective To explore the incidence and infuential factors of acute hematologic toxicity in elderly rectal cancer patients treated with pelvic radiotherapy. Methods Fifty elderly patients aged 75 and older with rectal cancer， who were treated with pelvic radiotherapy at our hospital， were retrospectively analyzed. 111 non-elderly patients under 75 years of age， who were treated with pelvic radiotherapy in the same period， were selected as a control group. The relationship between clinical characteristics and incidence of grade 3～4 hematologic toxicity were analyzed by using chi-square test and multinomial logistic regression. Results In the elderly patient group， the incidence of grade 0， grade 1～2， grade 3～4 hematologic toxicity were 6.0%， 78.0%， and 16.0%， respectively. In the non-elderly patient group， the incidence of grade 0，grade 1～2， grade 3～4 hematologic toxicity were 24.3%， 68.5%， and 7.2%， respectively. The incidence of grade 3～4 hematologic toxicity in elderly patients was higher than that in non-elderly patients （P=0.009）. Multivariate analysis showed that the body mass index was significantly correlated with the incidence of grade 3～4 hematologic toxicity in elderly patients （P=0.038）. Conclusions Acute hematologic toxicity induced by pelvic radiotherapy was well tolerated in elderly patients with rectal cancer. High body mass index may be associated with severe hematologic toxicity in elderly patients.

Rectal neoplasms； Aged； Radiation effects

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.06.13

浙江省医药卫生科技计划基金资助（2012KYA022）

310022 杭州，浙江省肿瘤医院放疗科

朱远，Email：zhuyuan@zjcc.org.cn

（2015-11-14）