局部晚期直肠癌新辅助化疗的机遇

张雯 周爱萍

·述评·

局部晚期直肠癌新辅助化疗的机遇

张雯 周爱萍

周爱萍 中国医学科学院肿瘤医院内科副主任，主任医师。从事实体瘤的内科治疗二十余年，尤其对消化道恶性肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤等的化疗和靶向治疗有深入和系统的研究。担任中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会委员，中华医学会肿瘤学分会结直肠癌学组委员，中国老年肿瘤学分会（CGOS）胃肠专业委员会副主任委员；担任《中华肝胆外科杂志》、《中华临床医师杂志》、《中国继续教育杂志》、《肝癌电子杂志》及《Annals Oncology》胃肠道肿瘤中文版的编委。

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。在我国，结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势，且我国直肠癌占结直肠癌的比例仍然明显高于欧美国家。术前或术后的同步放化疗已被证实可显著降低直肠癌的局部复发率，是目前局部晚期直肠癌围手术期的标准治疗模式。近年来，直肠癌新辅助化疗的作用越来越受到重视，本文就目前局部晚期直肠癌新辅助治疗存在的问题和以新辅助化疗为主的新治疗理念的研究现状进行阐述。

直肠肿瘤； 治疗； 机遇

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。据美国癌症协会（ACS）最新年度统计数据报告显示，2015年美国约有13.3万结直肠癌新发病例，其中直肠癌新发病例数为3.9万。无论是男性还是女性，结直肠癌发病率均位居所有恶性肿瘤的第3位。在我国，结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势，已经和世界平均水平相当，在发达地区已经接近或达到高发国家的水平。近些年来，结直肠癌的发病部位逐渐由左向右推移。我国直肠癌占结直肠癌的比例也从20世纪80年代的72.6%下降至90年代的66.9%［1］。实际上，美国的直肠癌占结直肠癌的比例仅为28%［2］。因此可见，我国直肠癌占结直肠癌的比例仍然明显高于欧美国家。

直肠癌因其解剖结构的特点，治疗原则与结肠癌有所不同。直肠位于人体盆腔内，与周围器官关系密切，腹膜返折以下的直肠表面无浆膜覆盖。由于解剖因素的影响，直肠癌术后的局部复发率高于结肠癌。术前或术后的同步放化疗已被证实可显著降低直肠癌的局部复发率，是目前局部晚期直肠癌围手术期的标准治疗模式。以同步放化疗为主的综合治疗模式已经使直肠癌的局部复发率降至6%～8%，但局部晚期直肠癌的围手术期治疗仍然存在一些有待进一步解决的问题，如远处转移率居高不下、放疗导致的远期不良反应等。近年来，新辅助化疗的作用越来越受到重视，本文就目前局部晚期直肠癌新辅助治疗存在的问题和以新辅助化疗为主的新治疗理念的研究现状进行阐述。

一、直肠癌围手术期治疗面临的问题

德国直肠癌研究协作组开展的一项大型前瞻性随机对照的CAO/ARO/AIO-94研究证实［3-4］，对于术前临床诊断为T3，4和/或N+的II/III期直肠癌，联合氟尿嘧啶的术前同步放化疗较术后同步放化疗进一步降低了10年局部复发率（10.1% vs 7.1%，P=0.048），减少了3/4级急性（27% vs 40%，P=0.001）和3/4级远期不良反应（14% vs 24%，P=0.01）。然而，两组5年远处转移发生率高达36%和38%，且5年无复发生存率（68% vs 65%）和10年总生存率（59.9% vs 59.6%）无显著差异。这一研究结果不仅为直肠癌的术前同步放化疗提供了强有力的循证医学依据，同时也强烈提示远处转移仍然是目前局部晚期直肠癌治疗失败的主要原因，是制约直肠癌远期生存进一步提高的瓶颈所在。

降低远处转移发生率的主要策略是加强化疗的作用，而现有的术前同步放化疗-手术的治疗模式中，全身化疗在术后进行，导致化疗依从性和完成率不高。且化疗的应用大大延迟，往往在诊断后的3～4个月才开始，显然不利于远处转移的控制。这可能是目前直肠癌远处转移居高不下的重要原因之一。

直肠癌同步放化疗存在的另一个重要问题是现有的研究表明，同步放化疗的主要获益对象为中下段直肠癌，而对于上段直肠癌，同步放化疗的获益不明显。在荷兰的一项III期研究中［5］，与单纯TME手术比较，虽然术前大分割放疗（5×5）显著降低了中低位直肠癌的局部复发率，但对于上段直肠癌（距肛门10.1～15.0 cm），术前放疗对局部复发率的降低作用并不明显（3.7% vs 6.2%，P=0.17）。瑞典开展的另一个III期研究［6］也得出了同样的结果，上段直肠癌术前短疗程放疗和单纯手术的局部复发率分别为8%和12%（P=0.3）。

同时，放疗可能带来一些远期的并发症而影响患者的生活质量，如放射性直肠炎、慢性腹泻、肠梗阻、造血功能抑制、放射性膀胱炎等，另外，术前放疗在一定程度上增加手术难度和延迟术后恢复。

基于影像学检查确定的临床分期不仅存在分期不足的可能性，同样也存在过度分期的可能性，因而有可能使一些早期肿瘤患者接受了并不需要的放射治疗。德国的AIO-94研究以腔内超声或CT作为临床分期的依据，分配至术后同步放化疗组的392例患者先接受了手术切除，结果共有28%的患者未接受术后同步放化疗，原因为18%（75例）的术后病理分期为I期（T1～2N0），10%因为术中发现有远处转移或术后并发症或术后死亡。因病理分期为I期而未接受放疗患者的5和10年局部复发率均为6.1%。该研究提示，CT在直肠癌的临床分期中具有一定的局限性，过度分期导致了近20%左右的患者接受了不必要的盆腔放疗。目前MRI的应用使术前分期的准确性有了一定的提高，但由于肿瘤浸润与周围炎症之间的鉴别存在困难，仍然至少有10%～20%左右的肿瘤被过度分期。尤其在鉴别T2和临界（borderline）的T3病变时更为困难。Karatago等［7］的研究中，对经1.5 T的核磁共振诊断为T2、T3的肿瘤与术后病理分期对照，发现6例pT2的患者中4例术前被过度诊断为T3，1例pT3患者术前被诊断为T4。总体上，MRI对T和N分期的准确率分别为79.2%和58.5%。

二、以新辅助化疗为主的围手术期治疗模式

总体上，直肠癌新辅助治疗目前存在的主要问题是：第一，同步放化疗降低了局部复发率，进一步降低远处转移率仍是目前研究的重点。为此，必须加强化疗的作用，包括化疗时机的提前、保障化疗强度以及采用更为有效的化疗方案；第二，是否所有的局部晚期直肠癌均需要接受放疗，有无不含放疗而又不牺牲局部复发率的其他治疗模式？

以上这些问题为新辅助化疗在直肠癌中的深入应用提供了契机，尤其是以新辅助化疗为主的模式是一种突破传统、具有挑战性的治疗理念。术前给予新辅助化疗既可以使患者更早地接受化疗以早期控制远处微小转移，保障化疗的治疗强度，并且理论上化疗的降期作用可以使部分患者避免不必要的放疗，减少放疗带来的副作用。

目前有关直肠癌单纯术前新辅助化疗的研究报道尚不多，但显示了良好的初步疗效。2015年ASCO大会上，来自中国广东中山大学第六医院汪建平教授报告了一项直肠癌新辅助治疗研究的初步结果，其中考察了单纯术前新辅助化疗的可行性，结果令人鼓舞。研究共纳入495例II/III期直肠癌患者，随机进入对照组（5FU单药联合同步放疗）、FOLFOX-RT组（mFOLFOX6联合同步放疗）以及FOLFOX组（单纯接受4～6周期的mFOLFOX6化疗，并根据术后病理情况决定是否接受术后放疗）。结果：对照组、FOLFOX-RT组、FOLFOX组的R0切除率分别为90.1%、88.2%和91.2%；pCR率分别为14.3.%、28.0%和6.1%；各组分别有34.7%、57.8%和37.9%的患者实现了肿瘤显著降期（新辅助治疗后pTNM分期降为0～Ⅰ期）。对于低位直肠癌（距肛门5 cm以内），三组的保肛几率相近，分别为74.0%、77.8%和78.7%。接受放疗的患者中观察到了更大的毒性和发生率更高的术后并发症。该研究最令人感兴趣的是术前单纯mFOLFOX6 新辅助化疗达到了与5-FU联合放疗相近的降期效应，术后并发症的发生率更低，而且病理CR率也达到了6.1%。研究中单纯化疗组只有5%的患者接受了术后放疗，说明单纯术前新辅助化疗即可以取得较好的降期效应，使超过1/3左右患者避免了放疗。但此项研究的主要生存指标包括无复发生存率尚需进一步随访。

FOWARC研究的初步结果启示我们新辅助化疗为主的治疗模式正在挑战以同步放化疗为主的传统标准模式。但评判这一挑战最终是否成功或在多大程度上获得成功还有待时日，需等待上述大型研究的远期随访结果，最终要看局部复发率和总生存率。其他有待进一步阐述的问题包括：新辅助化疗的最适人群、新辅助化疗手术后的治疗决策以及探索更为有效的新辅助化疗方案。尤其是下段直肠癌能否获得同样的保肛几率还需要更多的研究来回答这一问题。

美国NCI资助的另一项大型III期研究设计与FOWARC研究类似，拟入组n=1060例局部晚期直肠癌（T2N1，T3N0～1；适合保肛手术）的随机分组接受单纯新辅助化疗或标准的同步放化疗，该研究中的化疗方案为mFOLFOX6。

寻求更为有效的化疗方案是提升新辅助化疗作用的重要途径，有望借此进一步提高降期效应、降低局部复发率甚至进一步降低远处转移的发生。已有一些学者尝试将分子靶向药物引入局部晚期直肠癌新辅助化疗。在最近发表的一项在日本进行的II期临床研究中［11］，入组32例经MRI确认的存在高危因素的局部晚期直肠癌患者，术前给予CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）联合贝伐珠单抗化疗，然后进行TME手术。入组患者中T4病变为19人（52%）（其中T4a：9人，T4b：10人），N2病变为12人（38%）。术前化疗的有效率为62.5%，但是有一例患者术前即出现病情进展。29例完成术前化疗的患者中27例（84.3%）进行了R0手术，病理完全缓解率为12.5%。术前确认为淋巴结转移的24例患者中20例（83.3%）术后病理为pN0。研究中1例（3.1%）患者因直肠穿孔而死亡，另有13例患者出现了术后伤口感染（7例，占23.3%），盆腔感染（3例，占10%），吻合口瘘（5例，占27.8%）。这项研究获得了12.5%的病理完全缓解率，但是对于贝伐珠单抗作为新辅助治疗的安全性也令人有所担忧。

另外，一项贝伐珠单抗联合FOLFOX方案的前瞻性研究［12］入组30例患者（术前分期T2～3，任何N分期除外大包块N2），研究终点为R0手术切除率。术前化疗6周期（贝伐珠单抗仅给予前4周期）后肿瘤缩小或稳定的患者接受TME手术，否则进行术前同步放化疗，术后继续辅以FOLFOX方案化疗6周期。除了2例患者因不良反应不能耐受术前化疗外，其余患者均完成了术前6周期的化疗。手术均为R0切除，病理完全缓解率为25%。术后1例患者因肾功能衰竭死亡。随访54个月后，无肿瘤局部复发，4例患者出现远处转移（12.5%）。该研究与上述日本研究相比，治疗相关不良反应低，主要原因可能为贝伐珠单抗最后一次给药距离手术时间较长。另外一项单臂II期临床研究（GEMCAD0801）［13］入组28例患者，患者为临床分期T3，术前接受4周期CAPXO联合贝伐珠单抗治疗（最后一周期治疗不使用贝伐珠单抗）。3例患者（11.1%）出现3级以上的手术并发症，1例患者（3.6%）因直肠穿孔在化疗期间死亡。研究结果显示病理完全缓解率为15%，R0切除率为96%。

以上3项术前新辅助化疗的研究启示我们，如果对患者进行合理的挑选，术前化疗同样可获得较高的R0手术切除率和病理完全缓解率，从而使这一部分患者避免接受放疗，并有可能进一步获得无复发生存的机会。

综上，局部晚期直肠癌的综合治疗已取得了长足的进展。以同步放化疗为主的围手术期治疗仍然是目前的标准处理模式。但居高不下的远处转移率、全身化疗的滞后、放疗带来的远期副作用以及临床分期存在的偏倚等一些问题，促使对围手术期治疗模式的探索方兴未艾。从目前的初步结果看，以新辅助化疗为主的治疗模式可以取得较好的降期效果，可望使部分局部晚期直肠癌患者避免放疗，从而带来一种全新的治疗理念，但其能否真正挑战以同步放化疗为主的传统模式还有待进一步观察。新辅助化疗的最适人群以及如何寻找更为有效的新辅助化疗方案等仍是尚未解决的问题，我们期待大型临床试验的最终结果。

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（本文编辑：杨明）

张雯， 周爱萍. 局部晚期直肠癌新辅助化疗的机遇［J/CD］. 中华结直肠疾病电子杂志， 2015， 4（6）： 580-583.

The opportunities for locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemotherapy Zhang Wen，

Zhou Aiping. Department of Internal Medicine， Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing 100021， China
Corresponding author： Zhou Aiping， Email： zhouap1825@126.com

Colorectal cancer is one of the most common gastrointestinal malignancies. In China，the trend for the incidence of colorectal cancer was increasing annualy. The proportion of rectal cancer accounts for colorectal cancer in our country is still significantly higher than the European and American countries. Preoperative or postoperative chemoradiotherapy has been shown to significantly reduce the local recurrence of rectal cancer， which is the standard of perioperative treatment mode for locally advanced rectal cancer. In the recent years， we have payed more and more attentions on the effect of neoadjuvant chemotherapy for rectal cancer. In this paper， we will illuminate the current problems， the new treatment idea and research status in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant therapy.

Rectal neoplasms； Therapy； Opportunity

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.06.02

100021 北京，中国医学科学院 北京协和医学院肿瘤医院内科

周爱萍，Email：zhouap1825@126.com

（2015-12-14）