抗结核治疗导致乙型肝炎病毒再激活3例

杨成云等

[摘要] 我国肺结核合并慢性HBV感染者多见，该种患者抗结核治疗可导致HBV再激活，致抗结核治疗的中断、延迟或提前终止，易引起结核播散或耐药。南昌市南昌县人民医院2014年6～7月收治了3例抗结核治疗导致HBV再激活病例，此3例患者在治疗过程中获得相似的疗效，提示接受抗结核药物治疗前抗病毒的重要性，而化疗过程中一旦发生HBV再激活，选择强效、高屏障耐药的抗病毒药物能够迅速降低HBV DNA水平，减轻因HBV再激活导致的肝功能损害，增加有效抗结核治疗的机会。

[关键词] 结核病；抗结核联合化疗方案；乙型肝炎病毒；再激活

[中图分类号] R521；R512.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）05（b）-0144-04

Three cases of hepatitis B virus reactivated during anti-TB therapy

YANG Chengyun WAN Yinglan LI Mengjun ZHOU Xiaojuan

Department of Infectious Disease， People's Hospital of Nanchang County in Nanchang City， Jiangxi Province， Nanchang 330200， China

[Abstract] In China， tuberculosis with chronic HBV patients are more common， hepatitis B virus reactivated during anti-TB therapy will lead to anti-TB treatment interruption， delaying or terminating early， easy causing drug-resistant tuberculosis or disseminated. 3 cases of hepatitis B virus reactivated during anti-TB therapy have been treated in the People's Hospital of Nanchang County in Nanchang City， these 3 patients got the similar treatment effect， that prompts the anti-virus is important before anti-TB treatment， and when hepatitis B virus is reactivated during antituberculosis therapy， selecting potent， high barrier resistant anti-virus drugs can decreases HBV DNA level rapidly， lighten liver function lesion causing by HBV reactivated， increase the chance of effective anti-TB.

[Key words] Tubercolosis； Auti-TB with chemotherapy regimens； Hepatitis B virus； Reactivation

我国是结核病发病较高的国家之一，现有结核患者约600万。同时，我国又是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的高流行地区，人群中慢性HBV感染为5%～18%，全国约有1.2亿例慢性HBV感染者，故临床上肺结核合并慢性HBV感染者多见。合并慢性HBV感染的结核病的治疗已成为一个不可忽视的课题。异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）等作为抗结核治疗的联合用药，被称为抗结核联合化疗方案（anti-tubercolosis combined chemotherapy protocois，ATT）。由于抗结核治疗一般为长期联合用药，药物性肝损害的发生率也相应较高，约为21%。尤其是结核病合并HBV感染患者抗结核治疗所致药物性肝炎的病死率明显增高，该种患者抗结核治疗导致肝功能受损达46%左右[1-3]，或可导致HBV再激活。在抗结核治疗的过程中，HBV-DNA升高大于10倍或其绝对值达到1.0×109 copies/mL，并排除其他感染，即可诊断为HBV再激活[4]。对于此类患者，往往致抗结核治疗的中断、延迟或提前终止，易引起结核播散或耐药。南昌市南昌县人民医院（以下简称“我院”）感染性疾病科2014年6～7月收治了3例抗结核治疗引起HBV再激活的患者，现报道如下：

1 病例资料

1.1 病例一

患者，女，38岁，因纳差、乏力伴上腹部不适4～5 d于2014-07-02入院。患者20年前发现感染“乙肝病毒”，但一直未予以治疗。2014-06-14，患者在南昌大学第二附属医院诊断为“结核性胸膜炎”并给予2HRZE/7HR方案抗结核治疗及护肝治疗（护肝片）。2014-06-12，南昌大学第二附属医院检查：肝功能正常；HBV-DNA示：阴性；术前四项：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、乙肝e抗体（HBeAb）阳性、乙肝核心抗体（HBcAb）阳性、余阴性；彩超示：肝、胆、脾、胰腺未见明显异常。2014-06-27，患者服用抗结核药物后感纳差、乏力伴上腹部不适，于南昌大学第二附属医院复诊，检查结果：肝功能示：总胆红素（TBIL）8.60 μmoL/L、直接胆红素（DBIL）6.70 μmoL/L、间接胆红素（IBIL）1.90 μmoL/L、谷草酸转氨酶（ALT） 644.10 U/L、天门冬氨酸转氨酶（AST） 405.10 U/L、γ谷酰转肽酶（γ-GT） 100.10 U/L、尿酸（UA）449.10 μmoL/L；乙肝病毒标志物：HBsAg阳性、HBsAb阴性、HBeAg阴性、HBeAb阳性、HBcAb阳性；HBV-DNA 7.10×106 copies/mL；胸、腹部彩超示：①右侧包裹样胸腔积液，②肝实质回声增强，胆、脾、胰腺未见明显异常。因医保报支原因转来我院。临床考虑HBV再激活，遂停止抗结核治疗，充分知情同意下给予恩替卡韦抗病毒治疗（0.5 mg，qd），同时给予解毒、降酶护肝（还原性谷胱甘肽、异甘草酸镁）。2014-07-10，复查肝功能示：TBIL 9.70 μmol/L、DBIL 6.90 μmol/L、IBIL 1.80 μmol/L、ALT 181.10 U/L、AST 145.10 U/L、γ-GT 76.40 U/L、UA 337.10 μmol/L。2014-07-16，调整抗结核治疗，方案2HRft2ELfx/7HRft2（Rft：利福喷丁，Lfx：左氧氟沙星）。2014-07-24，复查肝功能大致正常，HBV-DNA示阴性遂出院继续治疗。目前仍在随访中。

1.2 病例二

患者，男，58岁，因上腹部不适2 d，于2014-07-04入院。患者既往有“慢性乙肝”史6～7年，曾以中草药治疗（具体不详），但一直未行抗病毒治疗。有“肺结核”治疗及密切接触史。2014-04，因“亚急性播散型肺结核，两肺（右上空洞）涂阳，复治并支气管播散，纵膈淋巴结结核，慢性阻塞性肺疾病，慢性肺源性心脏病，2型糖尿病”先后在江西省胸科医院及我院感染性疾病科住院治疗。给予抗结核治疗，治疗方案：24PaPtoRft2ZE（Pa：对氨基水杨酸异烟肼，Pto：丙硫异烟胺），并以甘草酸二铵肠溶胶囊护肝治疗。2014-04-22，我院检查肝功能示：TBIL 13.8 μmol/L、ALT 95 U/L、AST 47 U/L、γ-GT 184 U/L、UA 141 μmol/L、葡萄糖（GLU） 6.21 mmol/L；术前四项：HBsAg阳性、HBeAb阳性、HBcAb阳性、余阴性；腹部彩超：①轻度脂肪肝，②胆、胰、双肾、双输尿管无异常；HBV-DNA示：≤5.0×102 copies/mL。2014-05-27，复查肝功大致正常。2014-07-02，患者感上腹部不适，遂来我院肺科门诊，门诊检查肝功能示：TBIL 35.6 μmol/L、DBIL 18.1 μmol/L、IBIL 17.5 μmol/L、ALT 989 U/L、AST 587 U/L、γ-GT 74 U/L。门诊以“药物性肝炎，肺结核并感染”收入院。入院后检查：乙肝病毒标志物：HBsAg阳性、HBsAb阴性、HBeAg阳性、HBeAb阴性、HBcAb阳性、HBcAb-IgM阳性、PreS1阳性；HBV-DNA示：5.76×105 copies/mL；腹部彩超示：①肝实质回声致密，②胆、脾、双肾、输尿管、膀胱未见异常。临床考虑HBV再激活，遂停止抗结核治疗，患者不同意抗病毒治疗，给予解毒、降酶护肝（水飞蓟宾胶囊、还原性谷胱甘肽、异甘草酸镁），同时降糖等对症及支持处理。患者上腹部不适不见缓解，并出现纳差、乏力，尿液加深、变黄，有时感恶心、呕吐不适症状。2014-07-12，复查肝功能示：TBIL 57.6 μmol/L、DBIL 33.4 μmol/L、IBIL 25.2 μmol/L、ALT 346 U/L、AST 287 U/L、γ-GT 129 U/L。2014-07-15，复查肝功能示：TBIL 81.9 μmol/L、DBIL 56.4 μmol/L、IBIL 25.5 μmol/L、ALT 321U/、AST 278U/L、γ-GT 165 U/L。经反复多次向患者及家属告知抗病毒治疗的重要性，于2014-07-18在患者充分知情同意下给予恩替卡韦抗病毒治疗（0.5 mg，qd），并给予糖皮质激素（氢化可的松）大剂量冲击疗法3 d。2014-07-26，肝功能示：TBIL 48.60 μmol/L、DBIL 36.10 μmol/L、IBIL 12.50 μmol/L、ALT 144.10 U/L、AST 105.10 U/L、γ-GT 160.10 U/L。2014-08-02，复查肝功能大致正常，重新抗结核治疗，按原方案：24Pa PtoRft2ZE。2014-08-16，复查肝功能正常，HBV-DNA示：≤5.0×102 copies/mL，遂出院继续治疗。目前仍在肺科门诊随访中。

1.3 病例三

患者，男，61岁，因纳差、乏力半月于2014-07-05入院。患者4年前出国体检发现乙肝病毒标志物“小三阳”，未予以治疗。患者于2014-05-02在江西省胸科医院诊断为“①继发型肺结核，两上肺，涂阴，初治；②右侧结核性胸膜炎”并予“2HRZE/7HR方案”抗结核治疗，服药规律。2014-05-03，江西省胸科医院术前四项：HBsAg阳性、HBeAb阳性、HBcAb阳性、余阴性；肝功能示：TBIL 26.0 μmol/L、DBIL 14.9 μmol/L、IBIL 11.01 μmol/L、ALT 46 U/L、AST 23U/L；HBV-DNA数据不详；胸、腹部彩超：①右侧胸腔大量积液，②肝、胆、胰、双肾、双输尿管正常。2014-06-13，我院胸部CT示：右侧肺底积液，部分包裹。患者于2014-06-20始服用抗结核药物后出现纳差、全身乏力，故来我院就诊，我院门诊拟以“药物性肝炎，肺结核”收入院。2014-07-06，入院后患者检查：肝功能示：TBIL 38.60 μmol/L、DBIL 26.70 μmol/L、IBIL 11.90 μmol/L、ALT 944.10 U/L、AST 605.10 U/L、γ-GT 160.10 U/L、UA 449.10 μmol/L；HBV-DNA：5.0×104 copies/mL；胸、腹部彩超示：①右侧包裹样胸腔积液（少量），②肝实质回声增强，胆、脾胰腺未见明显异常。临床考虑HBV再激活，遂停止抗结核治疗，在患者充分知情同意下给予恩替卡韦抗病毒治疗（0.5 mg，qd），同时给予解毒、降酶护肝治疗（异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽）。2014-07-13，复查肝功能大致正常，调整抗结核治疗，进行巩固期治疗方案：7HRft2。2014-07-20，复查肝功能正常，病情好转出院。2014-08-15，复查肝功能正常，HBV-DNA：≤5.0×102 copies/mL。目前仍在随访中。

2 讨论

我国是结核病发病较高的国家之一，同时，我国为HBV感染高流行地区，临床上肺结核合并慢性HBV感染者多见。近年来，合并HBV感染的肺结核患者抗结核治疗后再激活问题日益受到人们重视，HBV再激活是合并HBV感染的肺结核患者化疗过程中出现肝功能受损甚至肝衰竭的主要危险因素[5-7]。HBV再激活可能发生于抗结核治疗过程中或抗结核治疗总疗程结束后[9]。尽管一些患者的HBV再激活经过治疗可以得到恢复，但肝功能异常及HBV DNA水平升高，常使得抗结核治疗中断，进而可能危及到患者的预后。近年多数研究显示，合并HBV感染的肺结核患者抗结核治疗后发生HBV再激活并需要中断治疗或影响治疗计划的患者超过70%，而未发生HBV再激活的患者中仅30%需要中断治疗或影响治疗计划。因此，HBV再激活意味着抗结核治疗的中断、延迟甚至提前终止，导致治疗失败，结核播散，合并HBV感染的肺结核患者避免HBV再激活的发生显得十分必要。

化疗药物引起HBV再激活的机制尚未完全清楚，多数学者认为其过程分为两个阶段：第一阶段，化疗药物的应用引起免疫系统被抑制，特别是抑制T淋巴细胞功能，导致病毒复制增强，感染HBV肝细胞数目增加，表现为血清中检测到HBV DNA或其水平升高、血清HBeAg释放；第二阶段，停用细胞毒性药物后，随着T淋巴细胞介导的免疫功能恢复，免疫细胞攻击受病毒感染的肝细胞，导致肝细胞的快速损伤，临床表现为肝炎，甚至肝功能衰竭。有研究结果显示，HBV再激活可发生在化疗期间及化疗结束后，常见于化疗开始后4～36周（中位16周）[10-11]。因此，在化疗前了解患者HBV复制状态，在化疗期间、化疗后的一段时间密切监测HBV标志物、HBVDNA及肝功能变化非常重要。

最新慢性乙型肝炎防治指南指出，对于应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者，应密切监测HBV标志物、HBVDNA及肝功能变化，及时加用抗病毒治疗[10，12]。我国目前获得批准并应用于临床的抗病毒药物包括干扰素（interferon，IFN）和核苷（酸）类似物（nucleo-tide analogues，NAs）。但常规IFN治疗可能加重肝细胞破坏而导致严重肝损害，且药物不良反应（如骨髓抑制）限制了IFN的临床应用。NAs通过抑制HBV逆转录酶，有效减少HBV病毒血症，而且NAs不良反应与细胞毒性药物不重叠，两者可以同时使用。目前认为，NAs预防和治疗结核病患者HBV再激活有3种方式：预防用药、早期疗法和延迟干预[13]。

我国肺结核患者合并慢性HBV多见，理论上该种患者在抗结核的化疗过程中更容易出现HBV再激活，病毒活跃复制不仅导致肝细胞癌的发生、复发，同时也可能导致各种终末期肝病事件发生，如肝功能衰竭、消化道出血、肝性脑病和肝-肾综合征等，严重危胁患者的生命。已有研究表明，HBsAg阳性的无症状携带者中，经肝组织活检证实肝脏正常者仅占少数，大多数都有不同程度的肝损害。因此，积极预防和治疗HBV再激活显得尤为重要。

本文报道3例抗结核治疗引起HBV再激活的患者治疗过程中获得相似的疗效，提示接受抗结核药物治疗前抗病毒的重要性，而化疗过程中一旦发生HBV再激活，选择强效、高屏障耐药的抗病毒药物能够迅速降低HBV DNA水平，减轻因HBV再激活导致的肝功能损害，增加有效抗结核治疗的机会。恩替卡韦作为强效、高屏障耐药的抗病毒药物，对HBV有较好的抑制作用，已被证实在HBV再激活期间可有效控制病毒复制，使患者肝功能维持在良好的状态，保证化疗的连续[14]。然而，关于HBV相关性结核病患者抗结核治疗仍缺乏大规模高质量临床研究，关于抗病毒药物的疗程、是否早期联合核苷类药物、停药时机问题仍是目前争论的焦点。同时，需要从分子生物学、免疫学、药理学、遗传学等多学科作进一步深入探讨研究。因此，有必要尽快建立抗结核治疗所致HBV再激活的数据库，加强抗结核治疗所致HBV再激活的基础、临床研究力度，以逐渐建立抗结核治疗所致HBV再激活的专家共识或指南。

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（收稿日期：2014-11-21 本文编辑：苏 畅）