抗肿瘤药物达沙替尼类似物的合成及抗肿瘤活性研究

罗媛

(培力(南宁)药业有限公司 广西南宁 530007)

癌症是威胁人类生命安全的恶性肿瘤疾病,其死亡率仅次于心脑血管疾病,随着临床的研究发现,癌变的主要原因是细胞周期的失控,细胞内促进增值成分的过度表达或是缺失都会造成细胞周期失控,从而导致癌变的发生。传统治疗癌症的药物主要是细胞毒类药物,临床研究已逐渐转向了肿瘤细胞内信号传导的通路为原理的新型肿瘤药物。传统的药物主要针对DNA、RNA等与细胞生存有关的成分,使得药物的选择性低,治疗的毒性大。信号传导通路主要在于区别正常细胞和肿瘤细胞之间的差异,因此具有更高的选择性。

1 抗癌药物的研究进展

1.1 传统的抗癌药物

烷化剂是一种闲亲电性基团的化合物,能够在人体内形成电子活泼的中间体或是其他的亲电性基团,其能够使生物大分子比如DNA等发生共价结合,使得DNA分子发生断裂,其在抑制肿瘤细胞活跃性的同时,对于身体内其他生长比较快的细胞比如肠上皮细胞等也会产生同样的抑制作用,从而会出现很多的不良反应,比如脱发、恶心、呕吐等。抗代谢药物也是抗肿瘤药物的一种,其通过干扰DNA中所需嘌呤、嘧啶等成分,从而阻断肿瘤细胞生存的重要代谢途径,从而导致肿瘤细胞的死亡。抗代谢的药物成分与代谢物的成分相似,都是改变代谢物的结构,具有代表性的药物有嘧啶拮抗物等。

1.2 影响细胞传导的药物

药物的研究发现,分子靶点类药物在抗肿瘤的药物中发挥了重要的作用,在信号传导通路的分子中,蛋白激酶是种类最多的成分,其原因在于基因的异常活动造成了肿瘤因子的启动和恶性演变,因此蛋白激酶在抑制其活性的理论和实践都是可实现的,并且具有选择性高、选择余地大的特点,具有代表性的蛋白就是酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸蛋白激酶与细胞信号的传导有着直接的关系,其是细胞信号传导的机制中心,蛋白激酶的表达过度是诱发肿瘤的重要原因,在基因突变或是重组的过程中,通过信号传导的异常、障碍等倒是细胞的生长周期收到破坏,使得肿瘤出现。蛋白酪氨酸激酶是具有酪氨酸活性的蛋白质,分为受体型和非受体型两种,可以催化三磷酸腺苷上的膦酸基转移到蛋白质酪氨酸的残基上,使之发生磷酸化,从而抑制肿瘤细胞的生长。由于大部分的肿瘤细胞中都含有酪氨酸氨基酶,因此基于靶向的酪氨酸氨基酶抑制剂成为了目前临床抗癌的首选药物。

2 抗癌药物达沙替尼

随着抗癌药物的应用,一些患者对于酪氨酸蛋白激酶抑制剂具有可一定的耐药性,因此第二代的激酶靶向药物达沙替尼被研究使用,其结构与酪氨酸激酶不同,其结构对于激酶的抑制能力是原来的25倍,并且药效持久,抑制效果好,其还能够抑制肿瘤因子的活性,因此由于基因的过度激活产生的肿瘤具有很好的治疗效果。达沙替尼主要应用在治疗慢性骨髓性白血病,对于有其他药物脑药性的淋巴细胞疾病等也具有很好的效果。达沙替尼在一定的浓度下可以抑制多种酪氨酸氨基酶的活性,能够治疗BCR-ABL过度表达导致的骨髓性白血病和细胞性白血病,并且不具有耐药性。通过临床治疗发现,其通过对酪氨酸激酶的靶向作用,可以抑制骨髓内病变白细胞的过度增值,恢复正常白细胞、血小板的数量,但是其治疗也会出现一些副作用,比如发热、胃肠道出血、血小板减少、肺炎、呼吸困难、心脏衰竭、腹泻等。

3 抗癌类似物的设计合成

研究发现,2-氨基-5-羟基噻唑可以很好的抑制血管紧张素的活性,作为达沙替尼的类似物,其在抑制肿瘤细胞生长方面具有很好的作用。达沙替尼类药物主要作用于细胞信号传导通路,抑制血管的生成,使得肿瘤细胞的死亡,研究表明,其对于HT-29等肿瘤细胞都有很好的抑制作用。采用体外培养肿瘤细胞测定化合物,分析其对于肿瘤细胞株群的杀伤作用,从而进行抗肿瘤药物的筛选。实验中常用的肿瘤细胞株是白血病细胞K562,合成方法为MTT法。β-乙氧基丙烯酰氯是合成中非常重要的中间体,在合成中,原料为草酰氯和乙烯基乙醚,通过低温加成和高温脱碳后蒸馏获得β-乙氧基丙烯酰氯,但是需要注意加工的温度要控制在120℃。此种合成的方法简单易行,并且可以进行大规模的生产。对于合成的药物进行活性研究发现,其对于小鼠肝癌株具有很好的抑制、杀伤作用,抑制率大约在35%左右,具有很好的活性。

4 结语

临床抗癌药物的研究转向了阻断细胞信号传导的通路,采用酪氨酸蛋白激酶具有很好的癌症细胞移植作用,针对性其耐药性,达沙替尼发挥了更好的价值,研究其药物的类似物,可以很好的抑制癌症细胞的生长,抑制其细胞传导的信号,药物的合成也具有很高的活性价值,在临床的治疗中可以应用。

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