利用壳聚糖制备透明质酸替代物的研究进展

张永攀 王军

(河北常山生化药业股份有限公司 河北石家庄 050000)

透明质酸钠具有良好的亲水性、润滑性等性质,主要被应用于临床医学、化妆品制造等领域,但制备困难、价格昂贵,无法大规模市场应用,其替代品具有较高的市场潜力。壳聚糖是一种天然高分子化合物,材料来源丰富、价格低廉,结构与性能与HA相似,但其不溶于水、生物相容性、黏度相对较差,限制了其应用。本次研究就Cs制备HA替代物的研究进展概述,探讨未来研究方向。

1 透明质酸钠与壳聚糖结构

1.1 透明质酸钠

HA又称玻璃酸,属酸性粘多糖,重复单元结构为(1→3)-2-乙酰氨基-2-2脱氧-β-D-葡糖-(1→4)→O→β-D-葡萄糖醛酸双糖,分子量距与聚合程度有关,平均分子量0.5×106～2×106Da,溶于水后化为高黏性凝胶物质[1]。HA主要取材于动物组织,最初于牛眼玻璃体中被提取,而后在皮肤、脐带、卵细胞等组织中陆续被发现,HA无种属差异,且对人、动物无抗原性,在生物相关领域应用前景广阔。

1.2 壳聚糖

Cs是甲壳素经脱乙酰化产物,学名聚氨基葡萄糖,化学名称(1,4)聚-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖,自然状态下为白色、淡黄色固体,半透明,可长期保持,相对分子量差异较大,可溶于稀盐酸、硝酸、有机酸。近年来,关于其化学改性研究较多,鉴于其中的糖酐键稳定性较好,现有改性研究主要集中在两个羟基、氨基,是制备HA替代物的理想材料。

2 壳聚糖制备透明质酸替代物

2.1 接枝两性壳聚糖

Cs具有一定药理活性,但与临床大规模应用尚有较大差距。Cs主链上有“-OH”、“-NH2”反应基团,为制备接枝聚合物奠定了基础。现阶段,主要研究集中在接枝两性Cs高分子表明活性剂等基础研究与应用。霍美蓉在Cs的6位羟基上引入羧甲基、2位氨基上引入疏水烷基链,制备两亲性衍生物,水中溶解度显著增加,形成胶体溶液,对紫杉醇具有较强的增溶能力,在药物载体研发上具有较高的潜力,是一种制备聚合物胶束给药系统理想材料[2]。

2.2 季铵化壳聚糖

季铵化壳聚糖即向Cs中引入季铵盐基团制备的产物,后者具有较强的水合能力、引入位阻大,有助于增强Cs衍生物水溶性,这种衍生物可使细胞膜短暂开放,在基因载体研发走具有一定潜力。张灿等成功制备N-季铵化壳聚糖,而后在2-NH2上进行乳糖反应,制备了半乳糖化季铵化壳聚糖,肝细胞实验证实其可增加干细胞内核酸跨膜转运,在肝脏疾病基因工程中具有一定应用前景[3]。Rojanarata等对比研究了季铵化壳聚糖、壳聚糖、季铵化壳聚糖N-(4-N,N-二甲基氨基苄基)壳聚糖TM47-Bz42-CS,在肝瘤细胞中的转染情况,结果显示后者传染效率更高,有助于降低肝瘤细胞存活率,在肝脏肿瘤治疗中具有一定应用前景。

2.3 交联壳聚糖

对Cs进行同一分子基团间、不同分子间交联,可得到网状产物,增强了其在酸性水溶液中的溶解度,稳定性增强且不易流失,目前已经被应用于生产的交联剂包括戊二醛、硫酸氯丙烷等。交联可起到“桥联”作用,增强其絮凝作用,在废水处理、资源回收方面具有一定的应用前景,可作为环境友好型高效絮凝剂。赵龙在辐射条件下,不添加任何添加剂,便成功制备了羧甲基壳聚糖,后者在微酸水环境中,对金属离子、腐殖酸具有一定的吸附效果,但吸附效果依赖于pH,吸附效果强于市场上一般吸附剂。邓真丽以红薯淀粉交联Gc,制备的衍生物可作为垃圾渗滤液,脱色效果,可作为垃圾回收处理预处理药剂。一般来说,交联后的Cs均具有较好机械强度、稳定性与耐酸性,在材料学领域、载药材料领域均具有较好的应用前景[4]。

2.4 酰化壳聚糖

酰化Cs研究时间较长,目前研究集中在提高酰化产物酰化度、溶解度上。酰化Cs具有较好的抗菌性,是一种较理想的抗菌剂,在农药制备、日化等领域应用较广。近年来,酰化Cs还被逐渐应用于基因工程。曾戎等成功制备了两种水溶性磷酰化Cs仿生衍生物,并研究了其在小牛胸腺DNA中作用,研究证实该衍生物对NDA影响较大。韦萍等制备了丁酰化壳聚糖膜,并将其应用韩语兔眼滤过性手术,证实其具有抗组织瘢痕形成、抑制纤维增生效果。

2.5 羧甲基化壳聚糖

羧甲基化壳聚糖既有Cs优点,又具有较好的水溶性。Wang等成功制备了胆固醇修饰O-羧甲基化壳聚糖自组装纳米粒,以紫杉醇为实验对象,其具有较好的增溶性,改善药物组织生物分布靶向性,有助于降低药物毒性。羧甲基化壳聚糖还具有较好的抗菌性、成模性,在抗菌材料、伤口敷料、轻肤材料等领域具有较广阔的应用前景。

3 小结

Gs制备HA并非新鲜事物,部分产品已推广上市,但其在伤口辅料、仿生皮肤、仿生材料、医药等领域发展、应用前景仍较大,广大科技工作者应努力探索,用于创新,以现有的接枝、季铵化、交联壳、酰化、羧甲基化等Gs衍生物制备技术为基础,挖掘Gs潜力。

[1]吴明霞,邓静,吴华昌,等.透明质酸制备的研究进展[J].生物技术通报,2008,(2):68-72.

[2]霍美蓉,周建平,张勇,等.新型两亲性壳聚糖衍生物的合成、表征及对难溶性药物的增溶性[J].高等学校化学学报,2007,28(10):203-207.

[3]张灿,丁娅,平其能.半乳糖化季铵壳聚糖衍生物的设计、合成和表征[J].中国现代应用药学,2005,22(5):386-388.

[4]邓真丽,胡巧开.红薯淀粉交联壳聚糖的制备及其对垃圾渗滤液的处理研究[J].上海化工,008,33(7):6-9.