DPP-4 抑制剂研究进展

杨小梅 董江涛

(1 辰欣药业股份有限公司 山东 济宁 272031;2 辰欣药业股份有限公司 山东 济宁 272031)

Ⅱ型糖尿病约占所有糖尿病病例的90%。资料表明我国糖尿病患者人数约占全球糖尿病患者总数的三分之一，其中Ⅱ型糖尿病同时存在心血管疾病人群就占50%以上［1］，因此攻克糖尿病势在必行。至2006 年以来，随着对Ⅱ型糖尿病病理生理机制的深入研究，以二肽基肽酶-4(DPP-4)为靶点的新型糖尿病药物-DPP-4 抑制剂逐渐引起了人们的广泛关注，并已有多种DPP-4 抑制剂获准用于Ⅱ型糖尿病患者的治疗。

1． DPP-4 对Ⅱ型糖尿病的作用机理

Ⅱ型糖尿病发病主要是由于胰岛功能的进行性减退，包括α 细胞分泌的胰高血糖素过高以及β 细胞分泌的胰岛素较低造成了二者比例失调。由于α 细胞功能异常导致Ⅱ型糖尿病患者对血糖变化不敏感，临床上称其为胰高糖素血症，造成了异常增加肝糖的输出。1986 年，诺克(Nauck)等人通过研究发现，在Ⅱ型糖尿病患者中肠促胰素可以缓解糖尿病患者的症状，也就是说肠促胰素对Ⅱ型糖尿病患者的血糖具有一定的调节作用［2］。肠促胰素在体内主要为胰高血糖素样多肽-l(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)，两者均可有效增强胰岛素分泌，维持血糖水平，还能够抑制胰高血糖素的释放，降低餐后肝糖输出，维持血糖正常水平。但体内天然产生的GLP -1 的T1/2 很短，仅为1．5 -2min，其N 端前两个氨基酸可被机体内存的DPP -4 迅速裂解而失去促胰岛素分泌的生物学活性［3］，DPP-4 抑制剂藉此应运而生;其可通过抑制DPP-4 的活性而减少体内GLP -1 裂解而使GLP -1 的浓度升高，并增加了GLP -1 发挥作用的时间，使胰岛素分泌增加达到稳定血糖的作用。

以肠促胰岛素辅助的DPP-4 抑制剂同时对α 细胞和β 细胞进行调节，一方面为在高血糖状态下作用于α 细胞使胰高糖素的不适当分泌减少;25 例Ⅱ型糖尿病患者在没有服用任何治疗药物的情况下给予维格列汀(100mg/d)或安慰剂治疗，在标准餐试验中发现，在餐后的0 -60min 内胰高糖素的AUC 维格列汀治疗较给予安慰剂治疗显著下降41%(P ＜0．05。使β 细胞得到保护，从而促进胰岛素的分泌，使靶器官对胰岛素的敏感性得到改善，最后达到对Ⅱ型糖尿病发挥双重降糖作用。临床研究发现，DPP-4 抑制剂能够使各种模型评估的β 细胞功能得到改善。Mari A 等进行了一项为期52 周对照试验，对Ⅱ型糖尿病患者在没有服用任何治疗药物的情况下分别给予维格列汀(50 mg/d)或安慰剂后的306 例患者的疗效进行了对比研究，实验以测量血糖在7 mmol/L 时的胰岛素分泌率为指标对胰岛β 细胞的功能进行评估。结果显示，通过药物治疗后维格列汀组较安慰剂组的治疗结果较好，且β 细胞的功能显著提升。

2． DPP-4 靶点的优势

DPP-4 是一种复合性调节酶，具有催化2 型糖尿病的免疫应答的信号转导的作用，目前，在糖尿病治疗中倍受关注。DPP -4 又称腺苷脱氨酶复合蛋白2 或簇分化抗原26(CD26)，是一种高特异性丝氨酸蛋白酶的二聚体，在人体中通过DPP-4 基因进行编码，可以降解肠促胰素、内源性胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)［4］。DPP-4 抑制剂的作用机理是通过抑制肠促胰素的DPP -4 酶的活性而发挥作用，其通过竞争性结合DPP -4 活性部位，降低DPP -4 的催化活性，抑制GLP-1 的降解，从而增加血液中GLP-1 的浓度。GLP-1 由肠道细胞分泌，其降低血糖的方式主要为促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素及胃排空和使胰岛细胞重生，改善β 细胞功能，且体质量变化不大，且不会出现低血糖症，避免出现用药安全方面的问题。2013 年美国临床内分泌医师学会推出的糖尿病治疗方案最新指南将DPP -4 抑制剂作为Ⅱ型糖尿病单药和联合治疗的首选药物之一。目前已应用于临床的DPP -4 抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和曲格列汀，除曲格列汀外均已在我国上市。

2．1 西格列汀

西格列汀为DPP-4 抑制剂中为最具有代表性的药物，由美国默沙东公司研发生产;其对血糖水平进行控制主要通过抑制胰高血糖素分泌及促进胰岛素分泌双重途径，在2009 年3 月21 日获得CFDA 的批准。其单药治疗适用于饮食和运动基础上仍控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。临床资料表明其低血糖事件的发生率远低于黄酰脲类降糖药;其还具有减少蛋白尿的作用，对控制血压和体重也有一定的益处。此外，其在联合用药中也具有广泛的应用，如西格列汀-二甲双胍复方制剂(捷诺达)可使患者的胰岛β 细胞功能及对胰岛素敏感性显著改善，该复方制剂于2013 年1月获准在中国上市，经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳可以使用，正在接受两者联合治疗的Ⅱ型糖尿病患者也可以使用。

2．2 沙格列汀

沙格列汀商品名为安立泽，由美国百时美施贵宝公司研究生产，2011年5 月获批进口我国。其口服可迅速吸收，半衰期较短(2．2 -3．8h)，主要经肝脏细胞色素P450 酶的同工酶CYP3A4/5 酶代谢，在同CYP3A4/5酶抑制剂同服时，可显著升高其血药浓度，因此在应用时应适当调整沙格列汀的剂量。该药可作为单药在饮食和运动基础上改善血糖控制，也可在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时与二甲双胍联合使用。在二甲双胍的基础上添加沙格列汀或磺脲类药物治疗Ⅱ型糖尿病患者30 -52 周，发现沙格列汀组在低血糖的发生率及体质量的控制方面均显著优于磺脲类药物组。调查显示，沙格列汀在上市后有超敏反应的报告，因此在实际应用中应加强警惕。

2．3 维格列汀

维格列汀作为DPP-4 抑制剂具有高选择性、竞争性、可逆性，半衰期为2 -3h，对DPP-4 活性的抑制作用存在剂量依赖性。由瑞士诺华公司研发生产，并于2007 年9 月获欧盟批准上市，2011 年8 月在中国批准上市。其主要同格列美脲、二甲双胍等其他降血糖要联合应用。如Garber等采用随机对照试验研究了维格列汀和格列美脲联合治疗Ⅱ型糖尿病患者，结果显示联合用药组的患者体内胰岛β 细胞功能和餐后血糖都得到了明显改善。在维格列汀与二甲双胍的联合应用治疗Ⅱ型糖尿病患者的研究中，研究者发现患者的糖化血红蛋白和空腹血糖得到了有效降低;在控制体重方面，联合用药组的体重减少量显著低于单药组(P ＜0．05)［5］．

2．4 利格列汀

利格列汀(欧唐宁)是BI 公司研发的一种强效、选择性DPP-4 抑制剂，是一种非常独特的非拟肽类DPP-4 抑制剂，这种独特的结构使得利格列汀能够与DPP-4 紧密结合，这种独特性主要表现在其排泄和代谢通路上，对于肝肾功能不全的患者也无需调整剂量。半衰期长达100 个小时，每日只需一次单剂量给药;几乎所有的成年Ⅱ型糖尿病患者都适用。其主要经胆汁排泄(90%)，因此对于糖尿病肾病的患者而言更为安全．2012 年1 月，利格列汀/盐酸二甲双胍复方制剂在美国FDA 批准上市，可以治疗Ⅱ型糖尿病成人患者。在2013 年3 月，中国国家食品药品监督管理总局颁发利格列汀的进口药品注册证，同意在中国上市销售，该新药为广大糖尿病患者提供全新的治疗选择，满足糖尿病治疗需求。

2．5 阿格列汀

阿格列汀，商品名为尼欣那，由日本武田公司生产，日本在2010 年4月批准上市，每日1 次降糖效果良好。阿格列汀对DPP -4 的选择性强，对饮食控制加体育锻炼控制不佳的成年Ⅱ型糖尿病患者可以单药治疗，对饮食控制加用葡萄糖苷酶抑制剂治疗血糖控制仍不佳的成年人Ⅱ型糖尿病患者也可单药治疗，与其他降糖药联合应用效果更佳。2013 年1 月25 日，美国FDA 批准了阿格列汀(alogliptin)的3 种制剂上市，用于改善成人Ⅱ型糖尿病的血糖水平，且老年患者耐受性较好。我国2014 年初正式在上市该产品，为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了更多、更好的选择。

2．6 曲格列汀

琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是由日本武田公司开发的一种最新型的DPP-4 抑制剂。已于2015 年3 月26 日在日本首次上市(商品名为Zafatek)，Inagaki N 等的相关药效学数据证实，曲格列汀的血药浓度呈剂量依从性，消除半衰期长(38．44 ～54．26h)，且药效可与上述DPP-4 抑制剂相媲美，同时，其药效可持续长达1 周，当剂量为50 -200mg时，在给药后7 天其平均抑制率均维持在70%以上［23，24］，这大大增加了患者的依从性;在与其他降糖药的联用中也表现出显著的优势，有望在激烈竞争中有突出表现，具有较高的市场价值。目前，国家食品药品监督管理局数据库显示，琥珀酸曲格列汀未在国内上市，但截至到目前为止已有6 家科研公司提交了申报资料，均处于待审状态。

3． 展望

DPP-4 抑制剂治疗2 型糖尿病非常新颖、有前途。对α 和β 细胞功能有双重调节作用，可以改善餐后胰岛素、胰高血糖素的分泌模式。但单独使用的长期疗效和不良反应及与经典的降糖药如胰岛素、磺脲类、双胍类等其他临床应用广泛的药物之间的相互作用，评估血糖控制和保护β细胞量的可持续性的长期临床试验数据等问题，仍然值得进一步的深入研究和累积更多的临床应用经验。且目前国内外指南均将DPP -4 抑制剂列为糖尿病治疗的二线用药，建议在一线用药仍未能够使血糖控制达标，且不适合使用胰岛素促泌剂或α 糖苷酶抑制剂的情况下才选用DPP-4 抑制剂［6］，因此对DPP -4 抑制剂的研究仍然是一个漫长而持久的过程。

［1］ 《中国Ⅱ型糖尿病防治指南(2010 年版)》，编写说明，北京大学医学出版社．

［2］ 金有豫，王汝龙，郭宗儒，等． DPP-4 抑制剂的分子结构与药理学特性［J］． 中国药学杂志，2013，48(14):1226 -1228．

［3］ 朱大龙，李平． DPP-4 抑制剂的作用机制及在Ⅱ型糖尿病治疗中的应用［J］． 中华内分泌代谢杂志，2011，27(11):后插5 -后插8．

［4］ 张俊清． DPP-4 抑制剂调节血糖的作用机制及临床疗效［J］． 药品评价，2011，8(21):27 -32．

［5］ 戴梦昭． 维格列汀联用二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病疗效和安全性的Meta 分析． 中国全科医学，2013，16(8B):2714 -2717．

［6］ 中华医学会糖尿病学分会． 中国Ⅱ型糖尿病防治指南(2010 年版)［J］． 中国医学前沿杂志:电子版，2011，3:54 -109．