缓控释技术的研究进展

汤 洁 刘修树 范高福 何晓丽 方丽波

（合肥职业技术学院生物系药学教研室，安徽 巢湖 238000）

缓控释制剂在临床应用广泛，主要用于抑郁症、高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗。对于长期服药的慢性疾病患者，缓控释制剂可减少服药次数，避免口服后“峰谷”现象引发的不良反应。目前开发缓控释制剂已成热点，本文就缓控释制剂的制剂技术作一概述。

1 骨架型制剂

骨架型制剂研制的关键是控制药物释放速率，因制备工艺简单，以亲水性凝胶骨架片研究居多。王震红等[1]以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料、枸橼酸为致孔剂制备抗抑郁的盐酸安非他酮缓释骨架片。采用单因素考察及正交设计法研究HPMC 种类、用量、粒度及制片压力等工艺因素对释药行为的影响。最优处方以盐酸安非他酮150 mg、粒径为125μm 的HPMC K100M195mg、枸橼酸25mg、硬脂酸镁4 mg，制备盐酸安非他酮12h 缓释片。另有研究者将抗抑郁的文拉法辛用骨架材料HPMC 和甲基纤维素制成缓释片，在pH=6.8 的磷酸盐缓冲溶液中体外释放效果良好[2]。陈丽等[3]将芦丁与增溶剂十二烷基硫酸钠混均后，加入含有壳聚糖和阿拉伯胶的粘合剂，湿法制粒压制芦丁壳聚糖缓释片，释药曲线符合Higuchi 动力学模型，8h 体外累积释放度达到90.56%，缓释作用明显。王玉等[4]采用骨架缓控释技术研制的复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片，抗血小板聚集作用显著增强，可降低胃肠道刺激。该研究考察HPMC 的种类和用量、稳定剂等单因素对双层缓释片体外释放度的影响。结果表明，100mg 的HPMC K15M 和3%的稳定剂枸橼酸制得的缓释层阿司匹林在1～24h 内缓释效果良好；速释层硫酸氢氯吡格雷在45min 内药物释放达90%以上。有研究者采用熔融法制备降糖药盐酸二甲双胍缓释片[5]，是将45%的相对化学惰性蜡质材料十八醇在60～65℃下熔化后，加入盐酸二甲双胍搅拌15min，冷却后制粒，与硬脂酸镁混合后压片制得。二甲双胍缓释片体外释放10h 符合Higuichi 方程；考察高湿试验、光照试验、加速试验和长期试验，结果表明该缓释片的稳定性良好，制剂工艺稳定可靠。

2 渗透泵型制剂

渗透泵型制剂是以膜内外的渗透压差作为释药动力，具有零级释药特征。短效硝苯地平口服后血压波动较大可能会引发冠心病。有研究者采用渗透泵控释技术制备了硝苯地平双层渗透泵控释片[6]，对影响体外释放度的因素进行考察。结果表明，增加含药层中PEO 相对分子量和提供不足的制片压力，药物释放不完全；减小助推层中PEO 相对分子量和增加制片压力，衣膜出现破裂现象。制得的渗透泵片在3～14h 内零级特征明显，平均释药量约为8%/h。

冠心病一般发病高峰期在凌晨4～6 点，考虑其时辰节律的特点，杨楚颢等[7]结合脉冲释放技术研制了盐酸曲美他嗪择时渗透泵片。其方法为，用助悬剂PEON80，阻滞剂PVP-K90，助渗剂PEO 和PVPK30，促渗剂NaCl 制备双层渗透泵片芯；对片芯用羟乙基纤维素50%乙醇液包阻滞层，再用醋酸纤维素和聚乙二醇4000 丙酮液二次包衣形成半透膜，最后激光打0.7mm 的释药孔。研究结果表明，含药层聚氧乙烯种类、阻滞剂、助推层助渗剂、促渗剂及包衣增重是影响药物体外释放和释药时滞的主要因素。制得的择时渗透泵片在体外延迟释放时间为4h，4～18h 内释药符合零级释药特征。又有研究者采用控释和脉冲释放技术制成复方丹参控释型脉冲胶囊[8]，它由复方丹参泡腾性渗透泵片和脉冲片这两部分按一定比例混合置于胶囊中制得。其方法是，泡腾性渗透泵片以促渗剂氯化钠、甘露醇，阻滞剂HPMC 粉末直接压成片芯，再用醋酸纤维素包衣构成；脉冲片由药物与辅料制成片芯，外包隔离层、溶胀层、控释层构成。药物释放研究表明，能够产生4～5h的释放阻滞，渗透泵片药物12h 维持零级速率恒速释药。

3 胃内滞留型制剂

胃漂浮片是利用药片密度小于胃内容物密度的原理，在胃中呈漂浮状态的缓控释制剂。为减少给药次数、提高患者的依从性，冯俊海等[9]以海藻酸钠、HPMCK15M、碳酸氢钠等材料制备降糖药马来酸罗格列酮胃漂浮缓释片。通过考察制片压力、起泡剂和凝胶骨架材料对漂浮性能及药物释放速率的影响。结果表明，加大制片压力，漂浮性能减弱；NaHCO3遇胃酸释放的CO2大量聚集在凝胶层，将增强漂浮能力。增加HPMCK15M 和海藻酸钠的浓度和制片压力，药物释放速度都变缓。评价体外释放特性，在人工胃液中可持续释药达6h 以上，符合Higuchi 方程。

4 结肠定位型制剂

结肠定位型制剂对于治疗结肠部位疾病和输送蛋白类药物具有重要意义。郑学芳等[10]选用牛血清蛋白（BSA）为模型药物，研制了蛋白类药物BSA 结肠靶向缓释片。将亲水性的果胶烷基化改造成疏水性辛基果胶后，采用湿法制粒压片法制得BSA 缓释片。体外释放实验显示，在pH7.8 的磷酸盐缓冲液中缓释片以100r·min-1的转速测定24h累计释放度达96%以上。

5 生物黏附型缓控释制剂

生物黏附制剂是药物借助高分子材料黏附于上皮黏膜细胞表面，延长作用靶部位的时间。口服卡托普利（Cap）普通片需日服3～4 次，易出现较大的峰谷浓度波动，引发一些不良反应。为此有研究者采用乳化分散技术将Cap 加入到壳聚糖醋酸明胶载体溶液中制备卡托普利/壳聚糖明胶网络多聚物微球(Cap/CGNPMs)；再将Cap/CGNPMs 与生物粘附材料HPMC、填充剂混合后加入粘合剂制软材，制粒，制备卡托普利生物粘附型缓释胶囊(Cap/BSRCs)[11]。研究结果表明，Cap/CGNPMs 平均包封率为(45.21±3.97)%，载药量为(9.18±0.64)%；Cap/BSRCs 具有良好的胃肠黏膜的粘附特性，在2h 和8h 内体外释放度分别为10%～20%和30%～40%，释药曲线符合Higuchi 动力学模型。宋益民等[9]随后建立高效液相色谱-紫外检测法测定Cap 血药浓度的方法，研究Cap/BSRCs 与市售Cap 普通片在大鼠体内16h 的药动学特征表明差异具有显著性，Cap 生物粘附型缓释胶囊具有缓释长效的作用。梁宇等[12]制备的三七总皂苷口腔黏附缓释片，在人工唾液中测定的12h 累积释放率为95.5%。该缓释片中的HPMC 和乳糖用量均影响药物释放，HPMC用量与释放度呈负相关，而与乳糖用量呈正相关。口腔黏膜的黏附力与HPMC 用量呈正相关。

6 展望

缓控释制剂具有长效、血药浓度平稳、生物利用度高、不良反应小、定位释药等特点，在临床应用中有着广阔的前景。为了满足临床需求，从缓控释制剂的基础研究转型到产业化生产，这将是广大药学工作者的一项艰巨任务。

［1］王震红，潘卫三，杨星钢，等.盐酸安非他酮凝胶骨架缓释片的制备[J].中国药剂学杂志，2008，6(3)：77-83.

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