克林霉素磷酸酯注射液制备工艺研究及有效期预测

曹颜冬

(吉林工贸学校，吉林 吉林 132012)

1.引言:

克林霉素磷酸酯是兼有抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素，具有血药浓度较盐酸盐高两倍、与β-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应的优点，临床应用广泛。为了提高克林霉素磷酸酯生物利用度，改变给药途径，本文对克林霉素磷酸酯注射液的制备工艺及质量进行考察;以外观、pH 值和含量变化为指标对其稳定性进行了考察，并以初均速法进行了有效期预测。

2.实验方法

2.1 仪器与材料

2.1.1 仪器:

恒温水浴箱，PHS-3C 型酸度计，旋光计WZZ-2A 型，YB-Ⅱ型澄明度检测仪。

2.1.2 药品:

克林霉素磷酸酯(山东新华制药股份有限公司，批号:0402031)，注射用氯化钠(河北海骅制药厂，批号:031202)，EDTA-2Na (北京化学试剂三厂，批号:950813)，克林霉素磷酸酯注射液(自制 规格:100ml:0.6g 以克林霉素计)

2.2 方法与结果

2.2.1 制备工艺:

供试品的配制:

称取克林霉素磷酸酯7.146 克，EDTA-2Na 300mg，注射用氯化钠9 克加适量注射用水溶解，用4%的NaOH 调pH为6.5 后加注射用水至全量1000ml，过滤，105℃灭菌30 分钟即得。

2.2.2 正交试验

2.2.2.1 因素水平

为研究克林霉素磷酸酯注射液的最佳工艺，根据实践经验，拟定出试验因素水平表。

2.2.2.2 结果

根据因素水平表，选用L9(34)正交表进行试验，以克林霉素磷酸酯的含量(标示量%)、pH 值为考察指标。直观分析与方差分析各因素对克林霉素磷酸酯含量的影响程度为B＞C ＞A，温度对含量的影响有显著性，各因素对灭菌后PH 影响无显著性，综合各因素选用A2B1C1。

2.2.3 影响因素试验

2.2.3.1 含量测定

旋光法:标准曲线的绘制:精密称取克林霉素磷酸酯2.0g 置于100ml 容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀(20mg·ml-1)。精密吸取上述溶液适量分别稀释至4.0，6.0，8.0，10.0，12.0，14.0，16.0 mg·ml-1，依法测定旋光度，以浓度C (mg·ml-1)为纵坐标，旋光度α 为横坐标进行线性回归分析，回归方程为:C=8.7438α-0.1191，Υ=0.9999。结果表明，在4—16 mg·ml-1范围内，旋光度和浓度呈良好的线性关系。

2.2.3.2 高温试验

取样品适量，于60℃避光放置10d，并分别与第1、3、5、10d 取样测定各项指标。结果表明，本品在60℃条件下，含量有明显变化，故本品应室温保存。

2.2.3.3 光照试验

取样品适量，在(4500 ±500)Lx 照度的光照实验箱中放置10d，并分别于1、3、5、10d 取样测定各项指标。结果表明，本品在4500Lx 光照下10d，含量有比较明显的变化，故本品应避光保存。

2.2.3.4 露置试验

取样品适量置于室温空气中放置10d 分别于第1、3、5、10d 取样，分别测定各项指标。结果表明，本品室温空气中放置，其外观、PH 值、含量均无明显变化，本品在该条件下相对稳定。

2.2.4 有效期预测

采用初均速法加速试验，取同一批克林霉素磷酸酯注射液5 瓶分别置于70、75、80、85、90℃恒温水浴中，各加热11、9、7、5、3d 后立即取出，迅速终止反应，测定旋光度。按回归方程计算含量。克林霉素磷酸酯注射液在不同温度下的初均速可根据Vi=(C0-Ci)/ti求得;其中:C0为初始浓度;Ci为经ti时间加热分解后的药物浓度;ti为药物加热的持续时间，数据处理。用lgVi对1/T 回归，即以1/T 为横坐标，lgVi为纵坐标，得回归方程为lgVi=-5.0679 ×1/T+12.8213 Υ=0.9903 由上述计算活化能:E=-2.303 ×8.319 × (-5.0679)=97.0942kJ·mol-1推算室温贮存期为t0.9≈11172h≈465d≈15months。

3.实验结果

克林霉素磷酸酯注射液制备工艺合理可行，应避光室温保存;初均速法预测有效期简便、迅速。

4.小结与讨论

4.1 在配置克林每素磷酸酯注射液时，因本品为白色或类白色结晶性粉末，具有引湿性，故在配制前要将本品在105℃干燥箱中干燥1 个小时方可配制。

4.2 本品在水中的溶解性较好，不需要加其他化学试剂助溶，配制完后经调pH 值 (4%NaOH)控制灭菌温度和时间，可确保溶液的pH 值在要求的范围内(5.5—7.0)。

4.3 根据实验结果，克林霉素磷酸酯注射液采用直接配制法，称取处方量的克林霉素磷酸酯、EDTA-2Na、氯化钠和适量的注射用水溶解后，加注射用水至全量，调PH6.5，加入极少量的活性炭煮沸10min，稍冷却后过滤脱炭、精滤罐装。105℃热压灭菌30min。按以上工艺制备的克林霉素磷酸酯注射液经质量检查，符合要求，证明通过上述正交实验设计的优化工艺条件是可行的。

4.4 稳定性试验表明，克林霉素磷酸酯注射液在光照和高温条件下不稳定，含量有较明显变化;在室温空气中露置条件下较稳定。故本品应在室温条件下，避光保存。

4.5 通过初均速法加速试验预测克林霉素磷酸酯注射液的贮存有效期为15 个月。该法简便，省时，是研究药物制剂稳定性的一种较好的方法。