合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的研究进展

王浩贵，费 莎，段晓晓，阎 娥，尹大学

(青海师范大学化学系，青海西宁 810008)

3，4二氢嘧啶-2-酮(DHPM)作为药物中间体，不仅具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌和消炎等生物药理活性，其衍生物还可作钙离子拮抗剂、抗过敏剂和降压剂，因而近年来成为有机化学领域的研究热点之一。1893年意大利化学家 Pietro Biginelli［1］首次用浓盐酸催化芳香醛、乙酰乙酸乙酯与脲三组分“一锅煮法”加热回流18 h制得3，4-二氢嘧啶-2-酮化合物，如图1所示。这一合成方法被称为Biginelli反应或Biginelli缩合［2］，反应见图2。改变三组分中的任一反应原料即可得到对应的各种二氢嘧啶酮衍生物。

图 1 3，4-二氢嘧啶-2-酮

图2 Biginelli反应合成路线

该合成方法操作简便，但存在反应时间长，催化效率低(20% ～50%)，催化剂不可重复使用，对环境有害等缺点。因此，大量的研究工作用于不断寻找新的催化剂和方法来高效地合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物。

1 微波促进合成

微波促进Biginelli反应，反应时间仅需几分钟，反应条件温和。戴冲之等［3］报道了在无水乙醇中用NH4Cl催化三组分快速高效地合成产物。2008年刘建利［4］用CdCl2催化 Biginelli反应，收率高达85% ～95%。

2004 年邵国强［5］用 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(［bmim］BF4)催化Biginelli反应合成的目标产物产率为85% ～93%。2011年郭尧等［6］对比了1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐和1-丁基-3-甲基咪唑氯盐(［Bmim］Cl)催化Biginelli反应的效果，产物收率达85%～93%。

Micheal加成反应受Fe3+催化能更好地进行。2007年王东超等［7］报道了在无水乙醇中用FeCl3·6H2O催化三组分以高收率(82% ～95%)得到3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物。2009年刘锦贵等［8］研究了在无水乙醇中用FeCl3·6H2O/HCl催化合成新型含吡唑基的3，4-二氢嘧啶类化合物。传统加热得到产物产率为69.6% ～76.2%。微波辐射可达82.9% ～89.4%。合成路线见图3。

图3 3，4-二氢嘧啶类化合物合成路线

2012年朱彦荣等［9］用超强酸 AlCl3·CuSO4催化合成系列3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物，产物产率可达73%～91%。

2 超声波

2006年丁欣宇等［10］对比了用氨基磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、苯磺酸催化Biginelli反应，超声波(120W)辐射45 min，合成4-(4-氯苯基)-6-甲基-5-乙氧羰基-3，4-二氢嘧啶-2(H)-酮，产物产率高达98.4%。2011年孙淑琴等［11］用 H2NSO3H 催化三组分在40～50℃条件下超声波辐射1 h，一锅法合成3，4二氢嘧啶-2-酮，产率最高可达90%，此方法用于合成3，4二氢嘧啶-2-酮类化合物也有较好的产率。

2013年，廖德仲等［12］用氨基磺酸催化三组分在40℃条件下超声波辐射90 min反应，产率为84%。2014年任凤兰［13］用 β-环糊精催化 Biginelli反应，在浓盐酸、75℃条件下超声波(140 W)辐射75 min，产率为 78.5%。

2010年王勤［14］研究了在超声波辐射下草酸催化合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物，产物收率可达78%～92%。超声波法较传统加热回流方法相比能快速高效地合成目标产物。

3 催化剂固载

催化剂固载便于催化剂的再生和重复利用，能简化产物的分离，利用效率高。2011年付岩等［15］以负载SnCl4的强酸性离子交换树脂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮，产物的收率最高达98.96%。该方法所用催化剂廉价易得，对设备无腐蚀，催化活性高。同年陈勇［16］报道了用乙醇作溶剂，硅胶固载Lewis酸硫酸镧［La2(SO4)3/SiO2］催化合成了3，4-二氢嘧啶-2-(硫)酮类化合物。该方法反应条件温和，产率较高，虽催化剂能回收利用，但其毒性不可忽视。

2012年买文鹏等［17］研究了用廉价易得的SiO2催化Biginelli反应在无水乙醇中进行，该反应有很好的产率(58% ～93%)。同年 Reza Tayebee等［18］报道了用NH4H2PO4/SiO2催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮可得85%的产率。该方法用芳香醛合成的衍生物，产率最高达94%，但脂肪醛合成的产物产率不到60%。反应所用催化剂用量少，安全无毒，可重复使用7次而不失活。

4 加热回流

4.1 非离子液体催化

2000年路军等［19］报道了用 FeCl3·6H2O/HCl催化Biginelli反应在无水乙醇中回流4 h，得到3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物产率可达80% ～90%。之后LaCl3·7H2O/HCl［20］，CdCl2·6H2O/HCl［21］，NiCl2·6H2O/HCl［22］，AlCl3/HCl［23］，La(NO3)3［24-25］，In-Br3［26］，SbCl3［27］相继被报道可以有效地催化 Biginelli反应。2003年房芳等［28］报道了在乙二醇中用KH2PO4催化合成3，4-二氢嘧啶酮及其衍生物能取得较高的收率。2007年Khodabkhsh Niknam等［29］报道了以金属硫酸氢盐Ca(HSO4)2，Zn(HSO4)2和(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)催化合成 3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的产率不错。

一般用脂肪醛合成3，4-二氢嘧啶衍生物的产率较低，所以很少有人做这方面的研究。2006年王彩凤等［30］报道了在无水乙醇中，用无机锌盐［Zn(NO3)2，ZnSO4，ZnCl2及 Zn(OAc)2］催化脂肪醛合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，Zn(NO3)2表现出更强的催化效果，产物最高产率可达94%。2007年杨兆平等［31］报道了在乙腈中用Bi(NO3)3催化合成的目标产物产率达85%～93%。脂肪醛及不饱和醛合成相应的目标产物产率较高，反应式见图4。

图4 3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成

2005年王宏社等［32］采用二丁基氧化锡(n-Bu2SnO)催化反应，得到78% ～94%的产率。2005年王敏等［33］报道了在无水乙醇中用硝酸铈铵催化Biginelli反应，所得3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物产率在80%以上，最高可达99%。此催化剂对2-呋喃甲醛和正丁醛合成目标产物也有较好的催化效果。张英群等［34］报道了在无水乙醇中用可膨胀石墨催化Biginelli反应。

2006年周海霞等［35］研究了用表面活性剂(β-环糊精)和质子酸(浓盐酸)协同催化，得到产物产率可达92%。2007年丁欣宇等［36］用HClO4催化三组分在冰醋酸中加热到76～78℃反应3.5 h，合成目标产物的产率可达75% ～97.9%。

2008年宛瑜等［37］研究了用新型绿色催化剂SSA(淀粉磺酸酯starch-OSO3H)催化三组分在水相中反应，以较高产率(73% ～90%)得到目标产物，但催化剂制备时间长且反应时间也长。2008年宋双局等［38］报道了用硼酸(H3BO3)催化反应，也能得到较好产率(73% ～92%)。

苯甲酸［39］、磺酸水杨酸［40］、甲酸［41］在无溶剂条件下催化Biginelli反应，产率较好。2012年魏振中等［42］用苦昧酸(2，4，6-三硝基苯酚)催化三组分在水中反应，合成3，4-二氢嘧啶-2-(硫)酮及其衍生物，具有较好的产率，产率达75% ～98%。张超［43］报道了在甲醇中p-TSA(对甲苯磺酸)催化合成3，4-二氢嘧啶-2-硫酮类化合物，合成路线见图5。

图5 3，4-二氢嘧啶-2-硫酮类化合物的合成

2004年王敏等［44］在乙醇中甲烷磺酸钕［Nd(CH3SO3)3·H2O］的催化下，合成了高纯度 3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，产率为69% ～93%。2009年宋志国等［45-46］用对甲基苯磺酸铜和邻甲基苯磺酸铜为催化反应，以短时间、高收率合成了3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物。催化剂可重复使用，且活性无明显下降。2013年闫杏丽［47］用NaOC2H5催化 Biginelli反应，得到较高产率。

较传统的合成方法相比，作为安全类催化剂的固体酸，使反应时间在很大程度上缩短，产物产率也明显提高，对环境污染小，后处理简便。2009年裴蕾等［48］对比了 NH2SO3H［49-51］、NH2CH2COOH［52］、Zn(NO3)2·6H2O、FeCl3·6H2O催化反应的效果，都能很好地催化反应进行。

4.2 离子液体催化

离子液体是良好的溶剂和催化剂，易与产物分离和回收。2002年彭家建［53］报道了催化带相同取代基的芳香醛合成目标产物，［Bmim］PF6的催化性能略优于［Bmim］BF4。2005年李明等［54］报道了新型无毒离子液体BMImSac(见图6)催化反应以较高产率得到3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，合成路线见图7。

图6 BMImSac

［BPy］BF4［55-56］、［Bpy］HSO4［57-58］也能很好地催化反应。2010年吴毅斌等［59］用25 mol%FeCl3·6H2O和［Bpy］BF4共同催化Biginelli反应，比单独使用 FeCl3·6H2O或［Bpy］BF4催化效率更好。2011年杨张艳等［60］研究了用廉价的酸性离子液体N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐(［Hnmp］HSO4，如图8所示，催化合成一系列3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，产物产率可达72% ～92%。2012年刘伟华等［61］研究了用Brönsted酸性离子液体3-甲基咪唑丙烷磺酸-三氟乙酸(［MIMPS］OOCCF3)催化合成系列 3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的产率可达81% ～94%。王筠［62］用离子液体1-戊基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(PmimBF4)催化Biginelli反应，产物产率为89.4%。

图 73，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成

图8 ［Hnmp］HSO4

5 结论

综上所述，经典的三组分“一锅法”合成3，4-二氢嘧啶-2-酮及其衍生物的Biginelli反应，通过催化剂、溶剂及反应条件的改变得到更新的改进，不仅反应时间有不同程度的缩短，产物产率大大提高，而且操作更为简便。这些新型合成方法为3，4-二氢嘧啶-2-酮及其衍生物的合成制备提供多样化实验技术，有望在其研究方面取得更大进展和成就。

［1］ Biginelli P.Synthesis of 3，4-dihydropyimidin-2(1H)-ones［J］.Chimica Italiana，1893，23:360-366.

［2］ 许申鸿.Biginelli反应介绍［J］.大学化学，2004，19(5):27-29.

［3］ 戴冲之，郭成，王建强.NH4Cl催化微波照射合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物［J］.化工时刊，2004，18(6):39-40.

［4］ 刘建利.微波辐射CdCl2催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.甘肃农业大学学报，2008，43(5):163-166.

［5］ 邵国强.离子液体中微波促进的Biginelli缩合反应［J］.合成化学，2004，12:325-327.

［6］ 郭尧，陈颖，于宗民，等.4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的绿色合成研究［J］.药学实践杂志，2011，29(1):29-31.

［7］ 王东超，袁腾飞，杨西宁，等.微波辐射下FeCl3·6H2O催化绿色合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.有机化学，2007，27(8):1034-1036.

［8］ 刘锦贵，王国辉，党珊.新型含吡唑基的3，4-二氢嘧啶类化合物的一锅合成［J］.应用化学，2009，29(10):1206-1209.

［9］ 朱彦荣，张鸣.3，4-二氢嘧啶-2-酮的绿色合成研究［J］.广东化工，2012，39(15):91-92.

［10］丁欣宇，施磊，景晓辉.超声波辐射合成4-(4-氯苯基)-6-甲基-5-乙氧羰基-3，4-二氢嘧啶-2(H)-酮［J］.化学世界，2006(10):608-609.

［11］孙淑琴，李英俊，张治广，等.超声波辐射下3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成［J］.辽宁师范大学学报(自然科学版)，2011，34(4):494-497.

［12］廖德仲，王国祥，许怡学.超声波促进合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮［J］.化学试剂，2013，35(11):1048-1049.

［13］任凤兰.超声波下-环糊精催化合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.河南化工，2014，31(6):33-35.

［14］王勤，裴文.超声波辐射下草酸催化合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.化学试剂，2010，32(4):372-374.

［15］付岩，张爱黎，杨沫.负载型强酸性离子交换树脂催化合成3，4-二氢嘧啶酮［J］.沈阳理工大学学报，2011，30(2):32-35.

［16］陈勇，江洪.硅胶固载硫酸镧催化一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.化学研究，2011，22(3):44-47.

［17］买文鹏，许元栋，王辉辉，等.SiO2高效催化一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.广东化工，2012，3(39):27.

［18］ Reza T，Behrooz M，Malihe G.Ammonium dihydrogen phosphate catalyst for one-pot synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones［J］.Chinese Journal of Catalysis，2012，33(4):659-664.

［19］路军，马怀让，李万华.三氯化铁催化的一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.2000，20(5):815-818.

［20］李万华，路军，马怀让.三氯化镧催化一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.应用化学，2001，18(7):566-568.

［21］杨玲，郭延红，路军，等.CdCl2·6H2O催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物［J］.化学研究与应用，2002，14(6):710-711.

［22］路军，王飞利，白银娟，等.NiCl2·6H2O催化的 Biginelli反应-一锅法合成 3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.有机化学，2002，22(10):788-792.

［23］施磊，朱国华，丁欣宇，等.三氯化铝催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.化学试剂，2007，29(4):255.

［24］肖莉，刘晨江，王吉德，等.硝酸镧高效催化合成3，4-二氢嘧啶-2-(1H)-(硫)-酮［J］.化学通报，2009，9:837-840.

［25］刘晨江.一个绿色有机化学实验的推荐-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的绿色合成［J］.广东化工，2011，38(220):204-205.

［26］傅南雁，袁耀锋，庞美丽，等.利用三溴化铟催化的Biginelli反应原位合成 3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.高等学校化学学报，2003，24(1):79-81.

［27］马金广，张纪明，周建华.无溶剂条件下SbCl3催化合成二氢嘧啶酮衍生物［J］.山东科学，2011，24(3):22-26.

［28］房芳，蒋虹，李团结，等.磷酸二氢钾催化下合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.徐州师范大学学报(自然科学版)，2003，2l(2):75.

［29］ Khodabkhsh N，Mohammad A Z，Zahra H，等.以金属硫酸氢盐为催化剂在无溶剂条件下高效合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.催化学报，2007，28(7):591-595.

［30］王彩凤，姜恒，宫红，等.无机锌盐催化脂肪醛的Biginelli反应［J］.有机化学，2006，26(3):333-336.

［31］杨兆平，盛寿日，林淑英，等.硝酸铋催化剂“一锅法”合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.江西师范大学学报(自然科学版)，2007，31(3):262-266.

［32］王宏社，赵立芳，苗建英.n-Bu2SnO催化一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.化学试剂，2005，27(3):171-172.

［33］王敏，王之昌，姜恒.硝酸铈铵催化“一锅法”合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.工业催化，2005，13:386-388.

［34］张英群，王春，李贵深，等.可膨胀石墨催化的一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物［J］.有机化学，2005，25(10):1265-1267.

［35］周海霞，何淼.表面活性剂和质子酸协同催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.辽宁石油化工大学学报，2006，26(1):16-18.

［36］ 丁欣宇，施磊，景晓辉，等.HClO4催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.化学试剂，2007，29(3):175-176.

［37］宛瑜，叶玲，吴翚.淀粉磺酸酯催化的水相Biginelli反应［J］.徐州师范大学学报(自然科学报)，2008，26(1):45-47.

［38］宋双局，刘伟华，高书涛，等.硼酸催化的一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物［J］.化学试剂，2008，30(4):301-303.

［39］于杨，刘迪，刘春，等.苯甲酸催化一锅合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.化学试剂，2007，29(3):181-182.

［40］刘锦华.磺酸水杨酸催化一锅合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.当代化工，2008，37(1):56-58.

［41］许杰华，陈安军，李明.甲酸催化嘧啶衍生物的一锅法绿色合成［J］.高效理科研究，2009，(2):69.

［42］魏振中，王绍辉，洪美玲.一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.淮北师范大学学报(自然科学版)，2012，33(3):46-48.

［43］张超，陈少斌.利用Biginelli合成3，4-二氢嘧啶-2-硫酮类化合物的研究［J］.广东化工，2012，39(15):96-97.

［44］王敏，姜恒，王锐，等.甲烷磺酸钕催化“一锅法”合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.中国稀土学报，2004，22:81-83.

［45］宋志国，王敏，宫红，等.邻甲基苯磺酸铜催化“一锅法”合成3，4-二氢嘧啶-2(1)-酮［J］.化学研究与应用，2009，21(11):1597-1599.

［46］宋志国，王敏，姜恒，等.对甲基苯磺酸铜催化的无溶剂条件下合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.化学试剂，2009，31(10):837-839.

［47］ 闫杏丽，陈天云.一锅法合成5，6-二苯基-4-对甲苯基-3，4-二氢嘧啶-2-酮工艺研究［J］.合肥工业大学学报(自然科学版)，2013，36(8):993-995.

［48］裴蕾，宋静茹，郭英.固体酸催化合成3，4-二氢嘧啶二酮类药物中间体［J］.东北林业大学学报，2009，37(2):110-112.

［49］倪浩，张昌朋，曹立利，等.乙醇热合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的工艺研究［J］.赣南师范学院学报，2008(6):48-50.

［50］ 王伟，谷德发，孙婷，等.6-甲基-4-苯基-5-乙氧基-3，4-二氢嘧啶-2-硫酮的合成［J］.煤炭与化工，2013，36(1):51-52.

［51］周海霞，何淼，刘春生，等.两相法催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.化学试剂，2006，28(6):377-378.

［52］赵晓东，于杨，刘迪.氨基乙酸催化一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.辽宁石油化工大学学报，2007，27(2):35-37.

［53］彭家建，邓友全.室温离子液体催化“一锅法”合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.有机化学，2002，22(1):71-72.

［54］李明，郭维斯.新型无毒离子液体催化“一锅煮”合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.有机化学，2005，25(9):1062-1063.

［55］周美云，李毅群.用离子液体四氟硼酸正丁基嘧啶盐作催化剂和反应介质合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.暨南大学学报(自然科学版)，2006，26(3):435-438.

［56］ 宛瑜，陈秀梅，张普，等.3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮及其衍生物的绿色合成［J］.淮阴师范学院学报(自然科学版)，2009，8(1):52-54.

［57］ 杜玉英，盛万里.［BPy］［HSO4］离子液体催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.内蒙古大学学报(自然科学版)，2011，42，(6):662-664.

［58］周忠强，霍恒瑞，马琼，等.离子液体正丁基嘧啶硫酸氢盐催化一锅法合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.中南民族大学学报(自然科学版)，2011，30(1):9-11.

［59］ 吴毅武，李波，陈文祥.FeCl3·6H2O/［bpy］BF4 体系促进 Biginelli反应反应的研究［J］.广东化工，2010，37(8):265-266.

［60］杨张艳，郭红云.酸性离子液体催化“一锅法”无溶剂合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.浙江工业大学学报，2011，39(5):511-514.

［61］刘伟华，高书涛.Brönsted酸性离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成［J］.有机化学，2012，32(5):962-964.

［62］王筠，刘芳.离子液体催化“一锅法”反应合成3，4-二氢嘧啶-2-酮［J］.化工中间体，2012，(6):31-33.