低剂量长效GnRH-a在控制性超排卵方案中的临床应用

2015-08-10 09:19郑娟周黎明孙亦婷赵雅云夏爱丽
生殖医学杂志 2015年6期
关键词:垂体卵泡低剂量

郑娟,周黎明,孙亦婷,赵雅云,夏爱丽

(浙江省宁波妇女儿童医院,宁波 315000)

自1984年Porter等[1]首次将促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)用于体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期后,GnRH-a开始广泛应用于垂体降调节长方案中。目前国内各中心在长方案中使用的GnRH-a剂型及剂量不完全统一,对长效与短效GnRH-a制剂临床效果的比较亦不多见。本研究回顾性分析284个卵巢储备功能正常的长方案促排卵周期,分别从垂体降调节效果、促排卵过程及IVFET 临床结局等方面比较低剂量长效GnRH-a与短效GnRH-a的临床应用效果,以期为选择最合适的临床治疗方案提供依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2012年1月1日至2013年12月31日在我院生殖中心实施GnRH-a降调节IVF-ET助孕治疗、卵巢储备功能正常患者,共284个促排卵周期的临床资料,其中使用低剂量长效GnRH-a制剂的134个周期为低剂量长效组,使用短效GnRHa制剂的150个周期为短效组。

纳入标准:22<年龄≤40 岁;18kg/m2≤体重指数(BMI)<25 kg/m2;血清基础卵泡刺激素(FSH)<10 U/L;既往无卵巢过度刺激综合征(OHSS)及卵巢低反应史;阴道超声提示双侧卵巢窦卵泡数为6~15个。

排除标准:存在子宫畸形及宫腔病变患者:如双子宫、双角子宫、单角子宫,子宫肌瘤、子宫腺肌病及经宫腔镜证实存在宫腔异常者;糖尿病、甲状腺功能亢进合并严重心、肝、肾功能异常者;输卵管积水患者。

二、研究方法

1.垂体降调节及药物促排卵、IVF-ET 治疗:两组患者均于自然周期监测排卵后4d 开始使用GnRH-a;若无排卵,于口服短效避孕药的第15 天开始注射GnRH-a。长效组患者单次肌肉注射0.75 mg 长 效GnRH-a(达 菲 林,3.75 mg/支,IPSEN,法国),短效组患者隔日皮下注射0.1mg短效GnRH-a(达必佳,0.1mg/支,IPSEN,法国)。两组患者均于使用GnRH-a后14d检查血清LH 及E2水平,并行B 超检查。若LH≤3 U/L,E2≤109.8pmol/L,双侧卵巢窦卵泡直径均<10mm,子宫内膜厚度<5 mm,开始使用促性腺激素(Gn)促排卵治疗。根据患者年龄、窦卵泡数、基础FSH 水平、BMI等,给予Gn 150~300U/d皮下或肌肉注射促排卵至HCG 日,短效组同时每天注射达必佳0.05mg至HCG 日,并根据阴道超声监测卵泡发育的情况调整Gn用量。所用Gn为尿促卵泡素(丽申宝,75U/支,珠海丽珠)。当有3 个主导卵泡直径≥17 mm 时停用Gn,并于当晚肌肉注射HCG 4 000~10 000U,注射后36h经阴道超声引导下取卵。行常规IVF 或卵胞浆内单精子注射(ICSI)授精,取卵后第3天选择可用胚胎在腹部超声引导下行ET。取卵术后即进行黄体支持。ET 后2 周检查血HCG,确定是否生化妊娠;ET 后4周,阴道超声检查发现孕囊和胎心搏动者为临床妊娠。

2.血激素水平测定:使用全自动化学发光分析仪(BECKMAN COULTER DxI800,美国)测定血清FSH、LH、E2、孕酮(P)水平。

3.判定标准和观察指标:胚胎质量的评价参照Ariadne的胚胎分级标准[2],取卵72h观察受精卵分裂情况,根据卵裂球的数量、大小和原核细胞碎片有无对胚胎进行评分,将胚胎分为4级:Ⅰ级:卵裂球形态大小正常,均匀,没有核碎片;Ⅱ级:卵裂球形态均匀,碎片<25%;Ⅲ级:卵裂球形态大小不均,碎片<50%;Ⅳ级:卵裂球偶见,大小不均,碎片≥50%或完全是碎片。Ⅰ、Ⅱ级胚胎具有良好的着床潜能,为优质胚胎;卵裂球数目≥5个的Ⅰ、Ⅱ级胚胎为可利用胚胎。MⅡ卵:停留在第2次减数分裂中期的卵母细胞,具有受精能力。周期取消标准:出现卵巢低反应导致促排卵终止或未获卵或无可移植胚胎等,取消周期。重度OHSS诊断标准:依据Colan推荐的标准[3],出现临床证据的腹水和(或)胸水或呼吸困难,甚至出现低血容量、血液浓缩、高凝,发生少尿、休克、肾功能障碍,卵巢直径≥10cm 者。

可利用胚胎率=可移植或冷冻胚胎数/总胚胎数;胚胎种植率=胚胎种植数/移植胚胎总数;临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数;持续妊娠率=妊娠满28 周周期数/临床妊娠周期数;周期取消率=取消周期数/促排卵周期数;重度OHSS发生率=发生重度OHSS周期数/促排卵周期数。

三、统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料以均值±标准差(±s)表示,组间比较采用t检验。计数资料用率(%)表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者一般情况比较

低剂量长效组与短效组患者的平均年龄分别为(31.77±5.12)岁与(31.16±4.78)岁,平均不育年限分别为(4.97±2.22)年与(4.39±2.13)年,基础FSH 水 平 分 别 为(6.98±1.90)U/L 与(6.56±2.02)U/L,窦卵泡计数分别为(10.1±2.4)与(10.9±3.8)个,组间比较均无统计学差异(P>0.05)。

二、两组患者血清激素水平比较

两组患者降调节14d后外周血清LH、E2水平比较,低剂量长效组LH 水平较低,差异有统计学意义(P<0.05);两组间E2水平比较无统计学差异(P>0.05)。HCG 日低剂量长效组血清LH、E2水平较低,差异均有统计学意义(P<0.05);两组间血清P水平比较无统计学差异(P>0.05)(表1)。

三、两组患者促排卵情况及IVF-ET 结局比较

低剂量长效组Gn天数及总量均明显大于短效组,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者获卵数、MⅡ卵数、优质胚胎数、可利用胚胎率等指标比较,无显著性差异(P>0.05)(表2)。两组患者平均移植胚胎数、胚胎种植率、临床妊娠率及持续妊娠率、周期取消率、重度OHSS发生率等指标比较,亦无显著性差异(P>0.05)(表3)。

表1 两组患者血清激素水平比较(x±s)

表2 两组患者促排卵情况比较[(x±s),n(%)]

表3 两组患者IVF-ET 结局比较[(x±s),n(%)]

讨 论

GnRH-a长方案是目前广泛使用的促排卵方案,GnRH-a分短效和长效缓释制剂,短效GnRH-a为非控释制剂,皮下注射后其生物有效性可持续24h;长效GnRH-a为缓释剂型,药物可有规律地均匀释放28d。目前在控制性超排卵长方案中,国内外推荐注射的长效GnRH-a剂量缺乏统一标准,且长效制剂一旦注射后不能改变剂量,个体对药物反应也存在差异,因此患者在注射GnRH-a长效剂后可能出现垂体抑制过深的现象。国外有文献通过比较单次注射长效GnRH-a 3.6mg与每日注射短效GnRH-a 0.5 mg,结 论 为 长 效 组 促 排 卵 过 程 中Gn剂量明显增加[4]。即使减少长效GnRH-a注射剂量至0.8~2.05 mg不等,与短效GnRH-a治疗组比较,结论均为Gn注射时间明显延长、剂量显著增加[2,5-10]。国外荟萃分析显示的结果与上述结论一致[11]。两组LH 水平也不同,在促排卵第7天与HCG 注射日分别测量LH 水平,长效组均显著低于短效组,且LH 水平与长效GnRH-a剂量有关,降低剂量可明显提高LH 水平[12-13]。另有报道显示,长效达菲林1.25mg垂体降调节后,持续妊娠率明显降低,可能与长效GnRH-a产生的垂体过度抑制、黄体功能不全有关[7]。在不同研究中,可能受患者的个体差异以及样本量的影响,研究结果不尽相同。国内有数据显示,注射长效GnRH-a 1.3mg降调节,与短效GnRH-a 0.1mg隔天注射比较,两组间Gn天数、Gn剂量及获卵数、临床妊娠率、流产率等指标比较,均无显著性差异[14]。

为进一步说明长效GnRH-a的临床作用特点及探讨低剂量长效GnRH-a对卵巢储备正常患者的临床应用价值,本研究通过减少长效GnRH-a的注射剂量来降低其对垂体的抑制程度,剂量减少为0.75mg(即1/5支),结果显示,长效组获得了较满意的垂体降调节效果,无一例出现过早的LH 峰及提前排卵现象。两组间除LH 水平、HCG 日E2水平及Gn 注射总量、Gn 天数等指标有显著性差异外,获卵数、MⅡ卵数、优质胚胎数、可利用胚胎率、周期取消率、重度OHSS发生率等指标比较,均无显著性差异,两组间胚胎着床率、临床妊娠率及持续妊娠率等比较,亦无显著性差异,与相关文献[2-10]报道的结果一致。本研究结果充分表明:卵巢储备正常的患者注射低剂量长效GnRH-a 0.75 mg,可获得与短效制剂相似的IVF-ET 临床结局。

本研究中,与短效组比较,低剂量长效组降调节后及HCG 日LH 水平均明显降低,可能与长效GnRH-a对垂体的抑制较强有关;长效组中持续性LH 低水平引起促排卵治疗中E2合成不足,出现HCG 日E2水平明显低于短效组的现象。从现有的临床研究[12-13]及本研究结果看,这些内分泌水平的差异并未影响随后的促排卵结局及临床妊娠结局。本研究结果显示,低剂量长效组Gn使用总量及使用天数较短效组明显增加,这一方面与长效GnRHa对垂体的抑制较强有关,导致Gn启动时窦卵泡数较少、卵泡直径较小,影响临床医师对窦卵泡数的观察,出现Gn启动剂量过大;另一方面,长效GnRHa对垂体的较强抑制也直接造成Gn使用总量的增加及使用天数延长。因此,进一步降低长效GnRHa的注射剂量,可能会减少长效GnRH-a对垂体的过度抑制,避免以上现象发生。最近国内有超低剂量长效达菲林(单次注射约0.6mg)应用于长方案的报道,结果表明0.6 mg的单剂量可获得良好的垂体降调节效果及临床治疗结局,但部分患者出现了过早的LH 峰、提前排卵或早发P升高[15]。

长效GnRH-a抑制垂体的程度与其剂量存在相关性。对卵巢储备功能正常患者,合适的长效GnRH-a剂量可能为0.6~0.75mg,但需要密切注意隐匿性LH 峰的出现及发生提前排卵、早发P 升高等。临床治疗中为降低以上情况引起的周期取消率,可考虑添加GnRH 拮抗剂。

综上所述,与短效制剂相比,长效GnRH-a单剂量给药更方便,尽管一定程度上延长了Gn注射天数,但能避免因多次注射短效GnRH-a引起的身体不适及感染风险;长效GnRH-a单剂量0.75mg可达到一定程度的垂体降调节状态,临床结局满意,但此剂量亦可能导致垂体抑制过深,引起Gn注射剂量的增加及注射时间的延长。因此适宜的长效GnRH-a剂量尚需进一步探讨。

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