乌苯美司联合小剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓系白血病疗效观察

冯 林，李晓明

（泸州医学院附属医院血液内科，四川泸州646000）

乌苯美司联合小剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓系白血病疗效观察

冯 林，李晓明

（泸州医学院附属医院血液内科，四川泸州646000）

目的 观察乌苯美司联合小剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓系白血病的疗效。方法 将该院2010年9月至2014年10月收治的47例（不含M3型）老年急性髓系白血病患者分为两组，治疗组25例采用乌苯美司联合小剂量阿糖胞苷诱导治疗；对照组22例单独给予小剂量阿糖胞苷治疗。结果 治疗组患者中完全缓解4例，部分缓解15例；对照组患者中完全缓解1例，部分缓解7例；治疗组患者治疗反应率[76.0%（19/25）]高于对照组[36.4%（8/22）]，差异有统计学意义（P＜0.05）。化疗后治疗组T细胞（CD3+）、辅助诱导T细胞（CD3+、CD4+）及NK细胞（CD16+、CD56+）数均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组患者感染、出血、心脏毒性不良反应发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。根据卡氏评分，治疗组患者化疗后体能状态优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 乌苯美司联合小剂量阿糖胞苷对老年急性髓系白血病的诱导治疗反应率较高，能改善患者细胞免疫功能，降低化疗相关不良反应，使老年患者更能耐受化疗，提高其生活质量。

白血病，髓样，急性； 亮氨酸/类似物和衍生物； 阿糖胞苷； 药物疗法，联合； 老年人

急性髓系白血病（AML）是造血组织的恶性肿瘤，其发病率有逐年上升趋势，而其中老年患者的占比也逐年增多。老年AML患者多患有心、肝、肾等基础疾病，从而导致其体能状态差，常不能耐受标准的诱导化疗，化疗后肺部感染等化疗相关不良反应重、体能状态恶化，导致患者化疗相关死亡率及早期死亡率高，预后差，5年存活率不到10%[1]。因而，近年来针对老年AML患者的治疗更注重患者能否从化疗中获益，提高其生活质量，而不同于治疗年轻患者时追求化疗的完全缓解（CR）率，以期达到临床治愈的目的。因此，针对老年患者，特别是年龄超过70岁的患者，降低剂量的化疗更能让患者受益[2]。本研究回顾性分析本院2010年9月至2014年10月收治的47例初诊老年AML患者的治疗情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 47例初诊老年AML患者（不含M3型）均按照MICM（骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学）分型诊断明确，诊断标准参照《血液病诊断及疗效标准》[3]。将47例患者分为两组，治疗组25例患者中男14例，女11例；年龄73～79岁，中位年龄76岁；M1型4例，M2型17例，M4型2例，M5型2例。对照组22例患者中男12例，女10例；年龄72～82岁，中位年龄77岁；M1型3例，M2型15例，M4型3例，M5型1例。两组患者在年龄、性别、AML分型等生物学特征方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组采用乌苯美司联合小剂量阿糖胞苷治疗：乌苯美司（成都苑东药业有限公司，批号不详）30 mg，每天1次，持续口服，阿糖胞苷（Actaris I-taly S.P.A，批号不详）50 mg，静脉滴注14 d（每次输注时间大于3 h）。对照组采用单药阿糖胞苷治疗：阿糖胞苷50 mg，静脉滴注14 d（每次输注时间大于3 h）。

1.2.2 观察指标及方法 两组患者均于化疗结束后第14天复查骨髓评价疗效，并于化疗前1 d及化疗结束后第14天通过流式细胞仪检测T细胞亚群及NK细胞。

1.2.3 疗效评价 参照AML疗效评价标准[4]评价疗效，包括CR、部分缓解（PR）。治疗反应率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.2.4 化疗后体能状态评估 采用卡氏评分（KPS评分）评估患者化疗后体能状态变化：化疗后KPS评分较化疗前增加大于或等于10分，定义为体能状态改善；较化疗前增加小于10分，定义为体能状态稳定；较化疗前降低大于或等于10分，定义为体能状态降低。

1.2.5 不良反应评价 参照WHO《急性及亚急性化疗药物不良反应分级标准》评判不良反应。总稳定率=（体能状态改善例数+体能状态稳定例数）/总例数×100%。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验；计量资料以±s表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者化疗疗效比较 治疗组CR4例，PR15例，治疗反应率为76.0%；对照组CR 1例，PR 7例，治疗反应率为36.4%。两组患者治疗反应率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者化疗疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应发生情况比较 治疗组患者化疗后出血、感染、心脏毒性不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者化疗后体能状态及免疫细胞变化比较

化疗后治疗组患者的体能总稳定率优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。化疗后治疗组T细胞（CD3+）、辅助诱导T细胞（CD3+、CD4+）及NK细胞（CD16+、CD56+）数均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表2 两组患者化疗不良反应发生情况比较[n（%）]

表3 两组患者化疗后体能状态情况比较[n（%）]

表4 两组患者化疗后免疫细胞变化情况比较（±s，%）

表4 两组患者化疗后免疫细胞变化情况比较（±s，%）

注：与对照组化疗后比较，aP＜0.05。

细胞细胞T（CD3+）时间 治疗组 对照组辅助诱导T细胞（CD3+、CD4+）NK细胞（CD16+、CD56+）化疗前化疗后变化化疗前化疗后变化化疗前化疗后变化63.2±20.3 68.6±21.5a+5.4±1.8 40.3±16.3 45.6±17.4a+5.3±1.4 9.1±4.6 12.4±6.3a+3.3±1.4 62.9±21.3 50.6±19.4 -12.3±3.2 40.7±15.2 31.3±16.8 -9.4±1.9 9.6±4.9 4.5±2.1 -5.1±2.3

3 讨 论

AML是造血系统的恶性疾病，进展快，死亡率高，近年来其发病率有随年龄增加而呈现增长的趋势，同时，年龄也是AML的独立预后因素。老年AML患者，多由于合并脏器功能不全、体能状态差、高龄等因素，往往不能耐受标准剂量的化疗，特别是70岁以上AML患者，接受标准化疗的机会更少，即使接受标准诱导化疗，也会出现化疗相关不良反应重，缓解率低，化疗相关死亡率高[5]。因此，针对老年特别是年龄超过70岁的AML患者的治疗，不能过度追求CR率，那些能提高疗效并能最大限度降低治疗不良反应和死亡率、提高患者生活质量的方法更值得尝试。而针对老年AML患者，传统的治疗方法有降低剂量的柔红霉素联合阿糖胞苷（DA方案）、阿糖胞苷联合阿克拉霉素联合粒细胞集落刺激因子（CAG方案）或小剂量阿糖胞苷治疗，但无论采用哪种方案，老年AML患者的预后改善都不明显。

近年来，由于新药的临床应用，老年AML患者的预后有了一定改善。乌苯美司作为一种免疫调节剂及氨肽酶抑制剂，对高表达氨基肽酶N（CD13）的血液恶性肿瘤细胞可实现靶向治疗作用，在老年AML患者的治疗中也显示了较好疗效。本研究发现，联合应用乌苯美司的治疗组患者获得了更好的治疗反应率，且感染、出血等化疗相关不良反应更轻，化疗后患者的体能状态更稳定，生活质量得到提高，而对照组患者的预后则明显差于治疗组。上述发现应得益于乌苯美司的抗肿瘤及免疫激活作用[6]。乌苯美司通过抑制白血病细胞增殖、诱导其分化[7-8]，以及对白血病细胞促凋亡及对CD13的靶向抑制作用，发挥抗白血病的功效，同时因其能增强T、B淋巴细胞功能及NK细胞杀伤功能，促进集落刺激因子合成增加，使得化疗后患者的有效造血功能更快恢复，减少了临床感染及出血的发生。

综上，乌苯美司联合小剂量阿糖胞苷这一化疗方案治疗年龄超过70岁的老年AML患者具有较好疗效与安全性，其有效率高于单用小剂量阿糖胞苷，且化疗相关不良反应更少，使老年患者更能耐受化疗，提高其生活质量。

[1]刘晶，马军.老年急性髓系白血病患者治疗的新进展[J].临床血液学杂志，2009，22（5）：511-514.

[2]Oran B，Weisdorf DJ.Survival for older patients with acute myeloid leukemia：a population-based study[J].Haematologica，2012，97（12）：1916-1924.

[3]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：168-376.

[4]Cheson BD，Bennett JM，Kopecky KJ，et al.Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis，standardization of response criteria，treatment outcomes，and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol，2003，21（24）：4642-4649.

[5]Juliusson G，Antunovic P，Derolf A，et al．Age and acute myeloid leukemia：real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry[J]．Blood，2009，113（18）：4179-4187．

[6]沈炜明，胡其乐，陈荣秀，等．乌苯美司对小鼠白细胞介素-2的影响[J]．新药与临床，1995，14（4）：197-200．

[7]Sakurada K，Imamura M，Kobayashi M，et al．Inhibitory effect of bestatin on the growth of human leukemic cells[J]．Acta Oncol，1990，29（6）：799-802．

[8]Hirano T，Kizaki M，Kato K，et al．Enhancement of sensitivity by bestatin of acute promyelocytic leukemia NB4 cells to all-trans retinoic acid[J]．Leuk Res，2002，26（12）：1097-1103．

Observation on effect of ubenimex combined with small dose of cytarabine for treating senile acute myeloid leukemia

Feng Lin，Li Xiaoming
（Department of Hematology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan 646000，China）

Objective To observe the clinical efficacy of ubenimex combined with small dose of cytarabine in the treatment of senile acute myeloid leukemia（AML）.Methods 47 cases of senile AML（not containing M3 subtype）in this hospital from September 2010 to October 2014 were divided into two groups.The treatment group（25 cases）adopted ubenimex combined with small dose of cytarabine induction therapy，while the control group（22 cases）was given small dose of cytarabine alone.Results In the treatment group，there were 4 cases of complete remission（CR）and 15 cases of partial remission（PR）；while in the control group，there were 1 case of CR and 7 cases of PR；the response rate in the treatment group was 76.0%（19/25），which was higher than 36.4%（8/22）in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.T lymphocytes（CD3+），T assisted induced lymphocytes（CD3+，CD4+）and NK cells（CD16+，CD56+）after chemotherapy in the treatment group were higher than those in the controlgroup，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the occurrence rate of adverse reactions such as infection，hemorrhage and cardiac toxicity in the treatment group was lower than that in the control group（P＜0.05）；according to the Kamofsky score，the performance status after chemotherapy in the treatment group was better than that in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Ubenimex combined with small dose of cytarabine in the induction treatment of senile AML patients has higher response rate，can improve the cellular immune function，decreases the chemotherapeutic related adverse reactions，makes the elderly patients to tolerate the chemotherapy and improves the life quality.

Leukemia，myeloid，acute； Leucine/analogs&derivatives； Cytarabine； Drugtherapy，combinatio； Aged

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.006

A

1009-5519（2015）22-3382-03

2015-08-02）

冯林（1983-），男，四川成都人，硕士研究生，主要从事恶性血液系统疾病的诊疗工作；E-mail：153139118@qq.com。