参仙升脉口服液治疗心动过缓疗效及安全性系统评价

胡宇才,王永霞,李 彬,杜廷海,朱明军

参仙升脉口服液治疗心动过缓疗效及安全性系统评价

胡宇才1,2,王永霞2,李 彬2,杜廷海2,朱明军2

目的系统评价参仙升脉口服液治疗窦性心动过缓的临床疗效及安全性。方法电子检索CNKI、VIP、CBM、Wan Fang Data、PubMed、The Cochrane Library、Embase,查找有关参仙升脉口服液治疗窦性心动过缓的临床疗效及安全性的RCT试验,检索时限为2000年4月(临床应用)—2014年11月。由两名研究人员根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量,采用RevMan5.3进行系统评价。评价指标:临床疗效、平均心率、最低心率和不良反应等。结果共纳入5个随机对照研究,包括患者453例。描述性分析结果显示:与对照组比较,3个RCT表明参仙升脉口服液可明显提高窦性心动过缓临床疗效;分别有4个、1个、3个RCT显示参仙升脉口服液可显著提升患者动态心电图中平均心率、24 h总心率数、最低心率;1个RCT显示参仙升脉口服液组显著缩短心电图窦房结恢复时间(SNRT)与窦房传导时间(SACT);1个RCT未发现参仙升脉口服液组心电图PR间期和QRS波时限的差异。各研究中不良事件及安全性指标未见显著性差异。结论参仙升脉口服液可能对窦性心动过缓患者临床疗效提高、心率提升等有效安全。但由于纳入试验研究的方法学质量普遍较低,期待更多设计合理、方法科学的大样本多中心随机对照临床试验,提供高质量的证据。

参仙升脉口服液;窦性心动过缓;系统评价;Meta分析

窦性心动过缓是指由于窦房结发出激动过于缓慢,以致有效心搏减慢(小于60次/min)为特征的一类缓慢性心律失常,心率通常在45次/min～59次/min,低于40次/min者较少见,是临床常见的心律失常之一[1]。窦性心动过缓常见于各种年龄段,以中老年多见,健康的青年人、运动员及睡眠时亦较常见[2]。在器质性心脏病中,窦性心动过缓可见于病态窦房结综合征、冠心病、急性心肌梗死、心肌炎、高血压性心脏病等,亦可继发于其他疾病如颅内疾患、血钾过高、严重缺氧、甲状腺功能减退、低温以及服用洋地黄、胺碘酮、β受体阻滞剂等药物者,症状上可表现为气短、疲劳、头晕、胸闷等症状,严重时可出现晕厥。随着老年人口比例的增加,临床中窦性心动过缓的发病率迅速增高。

现代医学对窦性心动过缓的治疗存在诸多的局限性,临床常见因心率过慢出现血流动力学障碍者,多以肾上腺素、β受体兴奋剂、胆碱能受体拮抗剂等对症处理为主,但大量研究资料表明这些药物在纠正原有心律失常的同时,可能诱发新的心律失常,长期应用副反应多;人工心脏起搏器费用昂贵,且为有创治疗,有较多禁忌证,许多患者难以接受。而中医药在窦性心动过缓的治疗中具有高效低毒的优势,为其防治提供了新的途径和方法。近年来,参仙升脉口服液治疗本病取得了较好疗效,积累了一定的经验。但应该指出的是这些研究和疗效未得到系统的评价,在一定程度上影响了它的可靠性和可推广性。本研究旨在通过评价和分析现有参仙升脉口服液治疗窦性心动过缓的随机对照试验,对其临床疗效和安全性做出较客观的系统评价,为临床治疗窦性心动过缓提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和随机交叉试验(前半部分),不限语种及文献发表类型,且无论是否采用盲法均纳入。

1.1.2 观察对象明确诊断为窦性心动过缓的受试者。年龄及性别不限,有明确的诊断标准(参照《实用内科学》、《临床心电图学》等)。

1.1.3 干预措施参仙升脉口服液与西药(如舒喘灵、氨茶碱等)对照,参仙升脉口服液+西药与单用该西药对照。

1.1.4 评价指标有效性指标包括:临床疗效,Holter中的平均心率、总心率、最低心率,心电图(ECG)中的PR间期与QRS时限及窦房结恢复时间(SNRT)与窦房传导时间(SACT)等;安全性指标:包括不良反应等。

1.1.5 疗效判定标准以《常见心律失常严重程度及疗效参考标准》[3]中临床症状和心率的变化为评价指标,收集的文献中多数按照以下标准为临床疗效的评价标准。显效:临床症状明显改善或消失,平均心率增加10次/min以上或心率达到60次/min以上,24 h总心率在8万次以上;有效:临床症状减轻,平均心率增加5次/min～10次/min,24 h总心率接近8万次;无效:临床症状未减轻,平均心率增加不足5次/min,或出现其他类型的心律失常。

1.2 文献排除标准 ①不以窦性心动过缓为研究对象的文献;②非随机对照研究及试验设计不严谨、统计方法不恰当的文献;③因提供数据资料欠完整而无法利用的或无法获得全文的文献;④动物实验和药理机制研究;⑤个案报道;⑥专家评述;⑦文献综述;⑧重复发表的文献。

1.3 检索策略 计算机检索数据库包括CNKI、VIP、CBM、Wan Fang Data、PubMed、The Cochrane Library、Embase,查找有关参仙升脉口服液治疗窦性心动过缓临床疗效和安全性的RCT研究,检索时限均为2000年4月(该药物上市时间)—2014年11月。中文检索策略:主题=参仙升脉口服液、参仙生脉口服液、参仙生脉、窦性心动过缓、窦性心跳过缓、窦缓、心跳过缓、心搏徐缓、慢脉等,英文检索策略:Title/Abstract= shenxian shengmai oral liquid,shenxian shengmai, sinus bradycardiac,bradycardiac,brady sinus rhythm等。

1.4 文献筛选由两名研究者分别独立检索文献,并对文题及摘要符合纳入、排除标准的文献进行全文检索及评价,意见不一致时通过请教专家或讨论决定。

1.5 质量评价根据Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0[4]提供的RCT质量评估标准和方法评价标准[5],分别按分配序列的产生、隐蔽分组、盲法、失访和意向性分析的情况评估每个RCT的质量,将每项分为“是”“否”“不清楚”3个等级进行判定。“是”指方法描述清楚且正确,或资料完整,或无选择性报告偏倚及其他偏倚等,表明发生偏倚的可能性低;“否”指方法使用不当,或未使用隐蔽分组,或资料不完整,或存在选择性报告偏倚及其他偏倚等,表明发生偏倚的可能性高;“不清楚”指文中未描述,情况不详,表明发生偏倚可能性的程度不明确。意见不一致时通过讨论或咨询专家决定。

1.6 资料提取与分析方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件[6]进行资料提取和数据分析,计数资料采用风险比(Risk Ratio,RR)表示。计量资料采用Inverse Variance统计方法,对连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)表示效应量,两者均以95%可信区间(CI)表示。各研究结果采用χ2检验分析统计学异质性,显著性水平设定为α=0.1。无临床异质性测量结果采用固定效应模型(Fixed Effects Model)(P>0.1或I2<50%);如果P<0.1或I2>50%,则异质性明显,分析异质性的原因,并对可能导致异质性的因素进行亚组分析;若各研究之间存在统计学异质性而无临床异质性,或其差异不具有临床意义时,则采用随机效应模型(Random Effects Model)。如果各研究之间的异质性过大,则采用描述性分析。必要时,采用敏感性分析来检验结果的稳定性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索并筛选结果共检出文献162篇,初检阅读文题及摘要后排除重复文献、符合排除标准文献,最终纳入5个RCT,共包括453例患者,均为中文文献。其中2个RCT[7,9]为参仙升脉口服液+氨茶碱与氨茶碱对照;1个RCT[8]为参仙升脉口服液与环磷腺苷葡胺的对照;1个RCT[10]为参仙升脉口服液+左甲状腺素钠与左甲状腺素钠对照;1个RCT[11]为参仙升脉口服液+舒喘灵与舒喘灵对照。纳入文献的基本特征与干预措施分别见表1和表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入各研究干预措施及评价指标

2.2 纳入文献的方法学质量评价 所有的纳入研究均未提及随机方法、隐藏分组、盲法,各研究均比较了基线资料,组间基线资料均具有可比性,且均具备结果数据和选择性报告研究结果完整性(见表3)。

表3 纳入研究的方法学质量评价

2.3 文献结果分析 由于纳入文献在研究的实验设计、药物干预、疗效标准和指标以及数据、结果存在一定的差异性,故给予描述性分析。

2.3.1 临床疗效3项研究进行了临床疗效的比较,李菡[7]报道结果显示,试验组69例,显效40例,有效20例,无效9例,总有效率86.9%;对照组60例,显效20例,有效21例,无效19例,总有效率68.3%。两组疗效差异有统计学意义(P=0.02)。胡建华等[9]研究结果显示,试验组30例,显效10例,有效18例,无效2例,总有效率93.3%;对照组30例,显效6例,有效15例,无效9例,总有效率70.0%。两组疗效差异有统计学意义(P=0.03)。张雨虹[10]观察结果显示,试验组36例,显效11例,有效21例,无效4例,总有效率88.9%;对照组32例,显效7例,有效13例,无效12例,总有效率62.5%。两组疗效差异有统计学意义(P=0.02)。

2.3.2 心电图指标

2.3.2.1 Holter中的平均心率4项研究比较治疗后Holter中的平均心率变化,李菡[7]研究报道,试验组(64±6)次/min,与对照组(52±8)次/min相比,差异有统计学意义(P<0.05)。赫连胜等[8]研究显示,试验组(66.06±4.12)次/min,心率明显增加,与对照组(59.49±5.41)次/min相比,差异有统计学意义(P< 0.001)。胡建华等[9]研究显示,试验组(65.06±4.25)次/min、与对照组(57.49±5.30)次/min相比,差异有统计学意义(P<0.05)。宋震[11]研究表明,试验组(66.06± 4.12)次/min,与对照组(59.49±5.41)次/min相比,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.2.2 Holter中的24 h总心率 李菡[7]比较治疗后Holter中24 h总心率的变化,试验组(82 580±3 590)次与对照组(77 180±6 280)次相比,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.2.3 Holter中的最低心率 3项研究报道Holter中最低心率的变化情况,赫连胜等[8]研究中,试验组(52.04±3.13)次/min与对照组最低心率(47.62± 4.25)次/min相比,差异有统计学意义(P<0.001)。胡建华等[9]研究中,试验组(52.14±3.03)次/min与对照组(46.72±4.25)次/min相比,差异有统计学意义(P<0.05)。宋震[11]研究中,试验组(52.04±3.13)次/min与对照组(47.62±4.25)次/min相比,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.2.4 床旁心电图指标 胡建华等[9]比较治疗后心电图窦房结恢复时间(SNRT)与窦房传导时间(SACT)的变化,参仙升脉口服液组SNRT(1 160± 420)ms、SCAT(125±20)ms,与对照组SNRT (1 600±540)ms、SCAT(170±40)ms相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。

李菡[7]比较治疗后床旁心电图PR间期与QRS时限的变化,参仙升脉口服液组PR间期(120±20) ms、QRS时限(90±12)ms,与对照组PR间期(140± 21)ms、QRS时限(92±15)ms相比,差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3 不良反应 仅1项研究[10]报道服用参仙升脉口服液治疗过程中出现恶心等胃肠道反应,症状轻微,不影响继续治疗,且复查常规及生化指标与用药前比较无明显变化。

3 讨 论

现代医学认为[12]窦性心动过缓病因或为冠心病,尤其是右冠状动脉性病变致窦房结供血不足,功能减退,兴奋性降低;或为缺血性心肌病变使窦房结细胞变性萎缩,数量减少,兴奋性减弱;或为高血压性心脏病、心包炎、心肌炎等侵袭窦房结,使其活动减弱而发生心动过缓;亦可为老年退行性心脏瓣膜病及其他心血管和非心血管疾病所致。该病属中医学“迟脉证、心悸、胸痹、厥脱、虚劳”等范畴,病因皆以阳气虚损、寒凝血瘀所致,故《诊家枢要》云:“迟为阴寒阳亏之候,为寒为不足”。中药复方制剂参仙升脉口服液由红参、淫羊藿、补骨脂、枸杞子、麻黄、细辛、丹参、水蛭8味中药组成[13],具有益气温阳、化瘀通脉之功效,用于以脉迟、脉结、心悸、胸闷、畏寒肢冷、腰膝酸软、气短乏力等表现为主的心肾阳虚、寒凝血脉证。药理学研究发现[14,15],参仙升脉液能够促进实验动物窦房结细胞钙离子内流,显著缩短窦房结传导时间,提高心率,改善血动力学;抑制血小板聚集,提高免疫力功能;兴奋窦房结起搏细胞和传导细胞,增加窦房结血液供应,改善窦房结功能。

林家弟[16]通过临床心电图及心脏超声等研究认为:参仙升脉口服液方药中的红参有强心作用,能消除某些药物引起的心律失常;淫羊藿(仙灵脾)含有淫羊藿总黄酮可选择性阻断肾上腺素β1受体;枸杞子具滋补肝肾之功,与温补肾阳药同用既达阴中求阳、又使全方温而不燥;麻黄中的麻黄碱能激动α、β两种受体,兴奋心脏,增强心肌收缩力、增加心输出量。在为患者提供较好的心率支持同时,也可避免长期服用阿托品、山莨菪碱等药物所致的小便困难、胃肠道反应、口干、视力障碍、皮肤潮红、焦躁等毒副反应。

参仙升脉口服液对以窦性心动过缓为代表的缓慢性心律失常具有较好疗效,在临床广泛应用,但其确切疗效缺乏多中心、大样本临床试验的支持[17]。为此笔者依据循证医学评价方法,对参仙升脉口服液治疗窦性心动过缓的疗效与安全性做一系统评价。本研究表明:参仙升脉口服液单用或联合西药治疗窦性心动过缓的临床疗效可能优于单纯西药治疗,且安全性较高。但由于纳入试验研究的试验设计不够严谨,方法学质量普遍较低,在病例诊断及纳入、排除标准存在差异,且样本量小,存在发表偏倚和扩大治疗效果的因素,这可能对整体研究结论的可靠性产生影响。期待更多设计合理、方法科学的大样本多中心随机对照临床试验,提供高质量的证据。

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Shenxian Shengmai Oral Liquid for Treatment of Bradycardia:A systematic Review and Meta-Analysis

Hu Yucai1,2,Wang Yongxia2,Li Bin2,Du Tinghai2,Zhu Mingjun2
1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.The First Affiliated Hospital,Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450000,Henan,China Corresponding Author:Zhu Mingjun

ObjectiveTo systematically review the clinical effects and safety of Shenxian Shengmai oral liquid(SSOL)for treatment of sinus bradycardia.MethodsWe searched in CNKI,VIP,CBM,Wan Fang DATA,PubMed,The Cochrane Library,Embase,and other relevant databases,journals,Internet,proceeding and manufacturer data to identify randomized controlled trials(RCTs)on SSOL for treatment of sinus bradycardia from April 2000(clinical application)to November 2014.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria,extracted the data,and assessed the methodological quality.Meta-analyses were performed using RevMan 5.3 software.The evaluation indexes included clinical therapeutic effects,mean heart rate,minimal heart rate,adverse events and safety indicators,etc.ResultsFive eligible studies included 453 patients.Compared with control groups,the results of descriptive analysis showed that SSOL group could precisely improve the clinical therapeutic effects in 3 RCTs. The results pointed out that SSOL could separately promote mean heart rate in 4 RCTs,total heart rate in 1 RCTs,minimal heart rate in 3 RCTs from Holter Monitor system.1 RCT revealed that SSOL group could obviously reduce SNRT,SACT in the bedside ECG.1 RCT showed that SSOL had rarely change than western medicine alone on the electrocardiogram PR interval and QRS duration.Adverse events and safety indicators were also not significantly different in RCTs above.ConclusionSSOL may be effective and safe for the patients of sinus bradycardia in improving the clinical symptoms and Increasing the heart rate.However,the methodological quality of study was low.The current evidence was insufficient to define the efficacy of the treatment,and further large-scale,high quality randomized controlled trials were needed.

Shenxian Shengmai oral liquid;sinus bradycardia;systematic review;meta-analysis

R541.7R289.5

:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.004

:1672-1349(2015)02-0137-05

2014-12-26)

(本文编辑郭怀印)

国家自然科学基金项目(No.81102698);河南省高校科技创新团队支持计划(No.13IRTSTHN012);河南中医学院科技创新团队支持计划(No.2010XCXTD10)

1.天津中医药大学(天津300193);2.河南中医学院第一附属医院

朱明军,E-mail:zhumingjun317@163.com