喹唑啉酮类抗球虫化合物研究进展

(西华大学理学院，四川 成都 610039)

·基础学科·

喹唑啉酮类抗球虫化合物研究进展

张园园 ，马梦林 ，杨维清

(西华大学理学院，四川 成都 610039)

球虫病是一类严重危害养殖业健康发展的寄生虫病。目前主要采用化学药物方法对球虫病进行防治。喹唑啉酮类抗球虫化合物在防治球虫病的过程中发挥了重要的作用。本文根据取代基的不同结构，综述此类化合物在防治球虫病领域的研究进展，并对化合物的改造方向做了进一步的展望。

球虫病；喹唑啉酮；化合物

球虫是严重危害畜禽生长的一类重要寄生性原虫，隶属于艾美耳科(Eimeriidae)的4个属，即艾美耳属、等孢属(Isospora)、泰泽属(Tyzzeria)、温扬属(Wenyonella)，具有显著的宿主特异性。我国科技人员对畜禽球虫的调查已延续了半个世纪，已发现马、骆驼、牛、猪、犬、猫、鸡、鸭、鹅、鸽和鹌鹑等13类家畜家禽的球虫136种[1]。球虫的广泛存在，严重危害了畜牧养殖业的健康发展，给全球经济造成了巨大损失，每年仅因鸡球虫病引起的损失就高达25亿元人民币[2]。

目前主要采用化学药物对家禽家畜球虫病进行防治。自1939年 Levine[3]发现磺胺类药物具有抗球虫作用以来，抗球虫药物的开发与应用经过了长期的发展，已证实具有不同程度抗球虫活性的药物达100余种，主要包括聚醚离子载体类[4]、化学合成类[5]及中草药类[6]。其中，以常山酮为代表的喹唑啉酮类抗球虫药物属于具有苯并氮杂环结构的化学合成类药物。

1 喹唑啉酮及常山酮

喹唑啉酮是一类具有特殊生物活性和药理活性的苯并氮杂环类化合物，在抗菌、抗肿瘤、抗疟疾、抗痉挛、抗球虫等方面都具有较好的活性，一直是各国科学工作者研究的热点[7]。

图1 常山碱化学结构

法国Roussel - Uclaf公司对常山碱乙的结构进行改造，开发生产出一类具有高效抗球虫效果的药品速丹(Stenorol)[9]，中文商品名称为常山酮。其化学名称为7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4-(3H)-喹唑啉酮，结构如图2所示。

图2 常山酮结构

常山酮以氢溴酸盐的形式作为抗球虫药物的活性成分，主要用于治疗家禽、家畜如鸡、绵羊、山羊、牛、兔子等动物的球虫病，抗球虫指数比一般的聚醚类抗球虫药都高，并且用药后在动物肌肉、脂肪及内脏内均无药物残留。推荐剂量低，通常为3～9 mg/kg；但由于常山酮的合成路线较长、原料不易得到，导致价格偏高(1万3 000元/kg)，并且口感不好，影响其广泛使用。常山酮预混剂于20世纪80年代后期进入我国抗寄生虫药物市场，成为我国使用的抗球虫药物之一。它在抗家禽球虫病方面具有独特的功效，与其他同类抗球虫药物相比具有用量小、抗药持续性好、毒性小和安全性较好的特点。

近期的研究结果[10]表明此类药物主要作用于球虫生活史的早期，阻止其入侵宿主细胞，然后通过抑制裂殖体分裂为裂殖子，使裂殖体空泡化达到破坏其发育的作用效果，导致裂殖体和裂殖子发育被抑制，发育速度减慢，从而被机体的免疫系统清除。它对球虫发育中的3个阶段即球虫子孢子、第1代裂殖体和第2代裂殖体有明显抑制作用，能够控制早期病变使其不继续发展，使肠道保持正常吸收功能，从而对动物增重起到良好保证作用[11]。

2 喹唑啉酮类抗球虫化合物

1967年，Waletzky等[12]报道了包含常山酮在内的一系列喹唑啉酮类抗球虫化合物。这些化合物在0.5～10 mg/kg时，经动物口服能够治疗火鸡、羊、牛、兔等家禽家畜的球虫病。喹唑啉酮类抗球虫化合物结构如图3所示，其中：R1为氢、卤素、硝基、苯并、低级烷基、苯基或低级烷氧基；R2为氢、乙酰氧基或低级烷氧基；R3为氢、低级烯氧羰基。

图3 喹唑啉酮类抗球虫化合物

1971年，E.F. Harrison等[13]报道了几个系列如6-卤代-4-氨基喹唑啉、6-卤代-4-喹唑啉酮及它们的2-甲氧基类似物等具有抗球虫效果的化合物，将这些化合物加入动物饲料中，以每日0.5～5 mg的安全剂量口服能够防治柔嫩艾美耳球虫引起的感染。其结构如图4所示，其中：R2为氢原子或甲氧基；R4为氢原子、甲基或乙基；R6为氯、溴或者碘原子。

图4 6-卤代-4-喹唑啉酮及6-卤代-4-氨基喹唑啉

1987年，Giarda等[14]合成了一系列含有肼基的喹唑啉酮类化合物，化合物结构如图5所示。这些化合物的抗球虫效果与常山酮相当，但毒性更低，可用于预防和治疗家禽、鸟类的球虫病。其中：R为C1-C4的烷基、烷氧基、烷硫基、或者卤原子；n可以是0、1或2；R1为氢原子或者C1-C4的烷基；R2氢原子或者C1-C8的烷基、C3-C6环烷基、或者由C1-C4的烷基或卤原子取代的苯基。

图5 含有肼基的喹唑啉酮类化合物

1988年, A. Edward等[15]在常山酮结构的基础上进行改造，主要在喹唑啉酮环上引入不同的取代基，这些新化合物经动物口服能够控制球虫病。化合物结构如图6所示，其中：X为6位或7位取代的氟、氯、溴或碘原子，R为C1-C4烷基巯基；X1为7位或8位取代的氢、氟、氯、溴、碘原子或甲氧基，R1为氰基、三氟甲基、C1-C4烷基巯基、4-氯甲基吡啶基、3,5-二氯苯氧基或结构如下的化合物：

这里，Y1为氢、氟、氯、溴或苯氧基，Y2为氯或溴原子且Y1和X1不能同时为氢原子。

图6 取代喹唑啉酮类化合物

2008年，You等[16]合成了一系列含有邻甲氧苯基的喹唑啉酮类化合物，其中6-溴-3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮和8-溴-6-碘-3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮2个化合物在9 mg/kg时，对柔嫩艾美耳球虫的抗球虫指数(ACI)均达到了170，具有明显的抗球虫作用。其结构如图7所示，其中R1、R2为氢、氯、溴或碘原子。

图7 3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮

2009年，Ye等[17]根据常山酮结构，设计并合成了一系列卤代3-(2-(2-甲氧基)-2-苯乙酮)-4(3H)-喹唑啉酮碱类化合物，并对其进行了动物体内抗球虫活性测试，结果发现化合物6-溴-3-(2-(2-甲氧基)-2-苯乙酮)-4(3H)-喹唑啉酮与上市喹啉羧酸乙酯类抗球虫药物癸氧喹酯的抗球虫指数接近，具有明显抗球虫作用。该化合物结构如图8所示，其中R为氢、氯、溴或碘原子。

图8 3-(2-(2-甲氧基)-2-苯乙酮)-4(3H)-喹唑啉酮碱

2010年，Zhang等[18]合成了一系列3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮类衍生物，并对其进行了生物体内抗球虫活性研究，测试结果表明有3个化合物的抗球虫指数ACI大于120，具有一定的抗球虫效果。该化合物结构如图9所示，其中R1和R2为氢、氟、氯、溴或碘原子。

图9 3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮

2012年，Xin等[19]合成一系列3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮类化合物，并对其进行了抗柔嫩艾美耳球虫试验。结果发现化合物6-氯-3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮具有明显的抗球虫效果。化合物结构如图10所示，其中R1和R2为氢、氯、溴或碘。

图10 3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮

2013年，Yan等[20]合成了一系列N-(2-硝基苯基)-2-(4-(3H)-喹唑啉酮)-乙酰胺类化合物，其中化合物N-(2-硝基苯基)-2-(6-甲基-8-溴-4-(3H)-喹唑啉酮)-乙酰胺具有一定的抗球虫效果。该化合物结构如图11所示，其中R1和R2为氢、甲基、氟、氯、溴或碘。

图11 N-(2-硝基苯基)-2-(4-(3H)- 喹唑啉酮)-乙酰胺

3 展望

长期以来，由于农户不规范养殖、滥用动物保健药品等问题使动物疾病频频发生，球虫病严重威胁着畜牧业乃至养殖业的发展。目前，主要采用化学防治手段对动物疾病进行防控。虽然防治药品种类繁多，也曾在一定时期取得了较为满意的防治成果，但药物的长期使用，势必导致耐药虫株的出现，我国目前已经分离出了绝大部分在用抗球虫药的耐药株。

喹唑啉酮类抗球虫化合物结构新颖独特，用药浓度低，抗虫谱广。目前作为抗球虫药物上市的仅有一个(常山酮)。各国的科学工作者陆续对其结构进行了修饰改造，发现了很多具有抗球虫活性的新化合物。跟常山酮的结构相比，这些化合物基本都保留了喹唑啉酮的母环结构，着重对喹唑啉酮母环上的取代基、哌啶基和中间的连接部分进行改造。具体改造如下：1)在母环上引入甲基、卤原子等；2)将哌啶替换为其他芳香环状化合物，如苯、萘和苯并呋喃等；3)将中间连接部分的羰基替换为肼基和酰胺基，同时改变连接部分的碳原子数目。

因此，在开发此类抗球虫化合物的过程中，通过保留喹唑啉酮母环的同时，引入一些本身就具有抗球虫活性的杂环化合物，如喹啉羧酸酯或者氨丙啉等分子结构，可通过活性基团的拼接进一步增强此类化合物的活性。其次，可以改变中间连接部分的种类，如引入硫醚或仲胺结构。这些杂原子的出现极有可能改变化合物的生物活性。

加大对此类化合物的开发力度，极有可能会找到一些活性较好的新型化合物，将它们与现存的抗球虫药交叉使用，合理用药，就有可能会延缓球虫产生耐药性的速度。此外，其对我国开发有中国自主知识产权的抗球虫药具有重要意义。

[1]黄兵. 中国家畜家禽球虫种类概述[J].中国预防兽医学报, 2004, 26(4): 313-316.

[2]才凤峰. 鸡球虫病的防治：抗球虫药的使用[J]. 中国家禽, 2004, 26(6): 30-34.

[3]Levine P P. The Effect of Sulfanilamide on the Course of Experimental Avian Coccidiosis[J].Cornell Vet, 1939, 29: 309-320.

[4]李国清, 林维庆, 翁亚彪, 等. 5种离子载体类抗球虫药对常见鸡球虫的作用比较[J]. 中国兽医科技, 2001, 31(2): 7-9.

[5]乔彦良，李丽杰.抗球虫新药:癸氧喹酯[J]. 中国动物保健, 2008, 10(6): 114-115.

[6]高佩民，孙义和，张文亮.中草药添加剂防治球虫病效果观察[J]. 中国家禽, 2005, 27(14):20.

[7]张陈, 陆涛. 2-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物合成研究进展[J]. 精细化工中间体, 2006, 36(5):12-15.

[8]Koepfli J B, Mead J F, Brockman J A. An Alkaloid with High Antimalarial Activity from Dichroafebrifuga1[J]. Journal of the American Chemical Society, 1947, 69(7): 1837-1837.

[9]Foure N, Bennejean G. A New Prophylactic Coccidiostat: Stenorol[C]//Proceedings and Abstract of the 15th World's Poultry Congress and Exposition. New Orleans：[s.n.],1974:92-94.

[10]张德福. 氢溴酸常山酮抗柔嫩艾美耳球虫作用研究[D]. 杭州：浙江大学，2012.

[11]张越，杜会茹，刘洪杰. 抗球虫药物常山酮的研究进展[J]. 研发前沿, 2008, 16(1): 31-34.

[12]Waltetzky E, Berkelhammer G, Kantor S. Method for Treating Coccidiosis with Quinazolinones: US, 3320124[P]. 1967-05-16.

[13]Harrison E F, Larsen A A. Aminoquinazolines and Quinazolon: U S, 3560619[P]. 1971-02-02.

[14]Giarda S, Cesti P, Confalonieri G ,et al. Quinazoline Derivatives Which are Active Against Coccidiosis: E P, 0098589[P]. 1987-12-09.

[15]Edward A, Glazer WCT. Quinazolin-4(3H)-one derivatives as Anticoccidial Agents: US, 4762838[P]. 1988-08-09.

[16]You Junhui, Ye Changwen, Weng Yabiao, et al. Synthesis and Anticoccidial Activity of 4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutyl Quinazolinone Derivatives [J]. Arkivoc, 2008, 25(2): 1-11.

[17]Ye Changwen, You Junhui, Li Xiaofeng ,et al. Design, Synthesis and Anticoccidial Activity of a Series of 3-(2-(2-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)Quinazolinone Derivatives[J]. Pesticide Biochemistry and Physiology, 2010, 97(3): 194-198.

[18]Zhang Yuanyuan, Chen Guangmin, Weng Yabiao,et al. Synthesis and Anticoccidial Activity of 3-(2-(1-methoxynaphthalen-2-yl)-2-oxoethyl)-Quinazolinone Derivatives[J]. Letters in Drug Design & Discovery, 2010, 7(6): 471-475.

[19]Xin Ying, Xie Min, Zou Lijuan, et al. Synthesis and Anticoccidial Activity of 3-(2-(benzofuran)-2-yl)-2-oxoethylquinAzolinone Derivatives[J]. Journal of Chemical Research, 2012, 36(3): 127-130.

[20]Yan Chunrong, Yang Li, Guo Arong, et al. Synthesis and Anticoccidial Activities of Novel N-(2-Aminophenyl)-2-quinazolinone-acetamide Hydrochloride[J]. Asian Journal of Chemistry, 2013, 25(9): 4970-4974.

(编校：叶超)

ResearchAdvanceinAnticoccidialQuinazolinones

ZHANG Yuan-yuan, MA Meng-lin, YANG Wei-qing

(SchoolofScience,XihuaUniversity,Chengdu610039China)

Coccidiosis is one of the most serious disease in animal feeding industry, which resulted in the huge economic loss. Chemical agents is utilized to protect animals from this disease. Quinazolinones exerts potent anticoccidial activity, which is very effective against coccidiosis. The research advance and forward prospect were summerized according to the substituent structure.

coccidiosis; quinazolinone; compound

2014-01-08

四川省教育厅自然科学青年项目(12ZB128)；西华大学重点科研基金项目(Z1123328)

张园园(1983—)，女，讲师，博士，主要研究方向为生物有机化学。

O626.4

：A

：1673-159X(2015)03-0097-04

10.3969/j.issn.1673-159X.2015.03.020