POEMS综合征1例并文献复习

孙丽敏++曹燕

摘要：POEMS综合征临床少见，且缺乏特异性的临床表现及实验室检查，极易误诊误治，及早诊断、治疗是提高生存率的关键。本文通过报道1例POEMS综合征患者的发病过程，并结合文献复习探讨该病的发病机制、临床特点、诊断以及治疗方法，帮助临床医生提高对该病的认识，减少误诊。

关键词：POEMS综合征；周围神经系统病变；VEGF；M蛋白

POEMS综合征又称Crow-Fukase综合征、Nakanishi综合征等，是一种累及多系统的副肿瘤综合征。主要表现为多发性周围神经病（polyneuropathy）、器官肿大（organomegaly）、内分泌紊乱（endocrinopathy）、M蛋白血症（monoclonal protein）以及皮肤改变（skin changes），取各种病变术语英文字首组合命名为POEMS综合征。本文对我院血液科2013年9月13日收治的1例POEMS综合征患者的发病过程进行回顾分析，报道如下：

1临床资料

患者男，74岁。因"反复发热、咳嗽、骨痛7年余，再发2d"入我院。该患者于2005年3月发病，主要表现为发热伴咳嗽1w，曾就诊外院考虑为"肺炎、抑郁症、贫血"，给予抗感染等治疗，上述症状反复。2005年4月外院检查提示：血常规三系减少；胸片示双肺渗出性感染病灶并肺门增大性质待查；骨髓增生极度活跃，但未见原始细胞。该院考虑为"骨髓增生异常综合征或淋巴瘤"，予抗感染、对症支持治疗后症状有所缓解出院。2005年6月始出现骨痛，7月初在外院查血常规示：白细胞3.67×109/L，中性粒细胞0.89×109/L，血红蛋白88g/L，血小板202×109/L；骨髓涂片示增生明显活跃，以粒系为主，其中原粒细胞1.8%，早幼粒2.5%，中幼粒23.8%，巨核细胞增多、核左移。为求进一步诊治该患者2005年7月以"发热、咳嗽4月，骨痛1月"为主诉初次入我院。入院体查：生命体征平稳，神志淡漠；腹部、臀部、四肢色素沉着，浅表淋巴结肿大；双肺呼吸音粗，左下肺闻及湿罗音；肝肋2cm，脾轻度肿大。血常规示白细胞1.89×109/L，中性粒细胞0.14×109/L，血红蛋白89g/L，血小板169×109/L；血沉、β2-MG及球蛋白均高，肝功正常，肾功能受损。综合上述临床表现和检查结果，临床不排除"POEMS综合征"。故进一步完善相关检查：甲状腺功能提示T3、T4减低，TSH升高；肌电图为双下肢周围神经系统病损。患者虽无明显的神经系统症状和溶骨性骨髓瘤病变，但诊断"POEMS综合征"明确，开始予地塞米松（DXM）联合反应停治疗7疗程（2005年7月～2006年3月：DXM 40mg，1～4d、9～12d、17～20d；反应停300mg/d），治疗效果良好，出院后继续服用反应停，此后由于患者多次自行停药导致复发，故反复住院治疗，均可获得好转出院。2013年9月患者再次出现发热、咳嗽、咳痰，体温最高达40℃，伴行走不稳和小便失禁，收入院。查体示：神志淡漠，反应迟钝；淋巴结不大，肝脾肋下未触及；双下肢皮肤色素沉着且感觉减退。相关检查结果如下：血清免疫固定电泳：κ-免疫球蛋白轻链4.47g/L、λ-免疫球蛋白轻链2.45g/L；甲功：FT45.92pmol/L；生化：肌酐升高；胸片：双肺间质性肺炎及T8椎体压缩性改变。考虑为POEMS综合征复发，予DXM 40mg（1～4d；9～12d）+反应停（100mg/d）治疗，好转出院。

2讨论及文献复习

2.1病因及发病机制 POEMS综合征的病因及发病机制尚不明确，其发生与潜在的浆细胞恶性增殖有关[1]。患者均存在M蛋白血症，多为IgG或IgA，λ轻链型。临床上应用化疗以及自体外周造血干细胞移植（auto-PBSCT）方法治疗POEMS综合征，随着M蛋白水平的降低，患者病情也得到了明显改善，由此可推断M蛋白可能是治疗该病的靶目标蛋白，也是发病机制的驱动因素。在以往的报道中，神经活检超微结构检查发现大量的神经轴索缺失及脱髓鞘，神经内膜特别是神经内膜下有免疫球蛋白沉积，神经髓鞘上也可有M蛋白沉积，由此推断M蛋白可能与神经系统的病变相关。

有研究表明，血浆血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 水平与POEMS综合征视乳头水肿，器官肿大，骨硬化性损伤等症状有关。近年来，关于通过降低血浆VEGF水平来治疗POEMS综合征的研究引起了VEGF对该病发病机理的广泛争议。多项研究表明，VEGF引起了POEMS综合征临床病理的改变，却并不是该病的触发机制，且血清VEGF的水平和数量并不会影响POEMS综合征的生存率。也有学者提出VEGF与血小板数量比值较VEGF水平更能反映疾病活动程度[2]。虽然，Nakajima等做的部分研究支持高水平的VEGF可能来源于克隆增生性浆细胞[3]，但目前仍没有直接的证据能证明该理论。

另外，也有相关文献报道基质金属蛋白酶，红细胞生成素以及抗人类疱疹病毒抗体等与该病有关。在POEMS综合征患者中，前炎症因子及前促血管生成因子（成纤维细胞生长因子，肝细胞生长因子，肿瘤坏死因子，IL-6，IL-12等）也有明显升高，它们都可能在POEMS综合征的发病机制中起到了重要的作用。

2.2临床表现 POEMS综合征大多数以周围神经系统症状首发，脑神经和自主神经很少受累，主要表现为慢性进行性感觉运动性多发性神经病，症状通常为对称性上行性进展，早期表现为四肢手套、袜套样感觉障碍，后期有程度不等的肌肉萎缩，远端重于近端，肌力减退，腱反射减弱或消失；器官肿大是POEMS综合征另一显著表现，常见的有脾、肝和淋巴结肿大，偶可见胰腺、心脏及肾脏肿大，近年来也有子宫增大、双侧肾上腺增生以及双侧颌下腺肿大的报道；内分泌紊乱主要表现为男性乳房发育、勃起障碍、月经紊乱、甲状腺功能减退等，其中糖尿病及性腺功能减退最为常见；在POEMS综合征中的M并不是单指M蛋白，而是指克隆性浆细胞增生的证据，包括骨髓瘤、浆细胞瘤，M蛋白或单克隆蛋白增多；皮肤病变以色素沉着、多毛症、多血质、血管瘤和白甲等多见，其中血管瘤是POEMS综合征相关的皮肤变化中所特有的。

其他的症状还包括视乳头水肿、肺动脉高压，部分患者合并脑梗塞、硬化性骨病以及肾功能不全等。合并Castleman病的患者，神经病变更为显著，血小板增多症的发病率更高。

2.3诊断 目前临床上多采用2003年Dispenzieri等提出的诊断标准，主要标准：多发性神经病变；M蛋白异常。次要标准：硬化性骨病变；Castleman病；脏器肿大；水肿；内分泌病变；皮肤改变；视乳头水肿。符合2条主要标准和至少1条次要标准即可诊断，其中M蛋白阴性不能排除诊断。由于本病常为多处局灶性病变，故应反复进行骨髓穿刺，还可通过多部位（骨髓、淋巴结、肾脏穿刺活检）组织免疫组化染色来确定。该患者符合2条主要标准及至少3条次要标准，故诊断明确。由于正常的免疫球蛋白严重减少，患者常会出现感染、发热等情况。该患者骨痛及T8椎体压缩性改变考虑与单克隆增生的浆细胞分泌的破骨活性因子促进破骨细胞，抑制成骨细胞，减少骨形成有关，相应的生化会出现高钙血症，但该患者一直并未有血钙升高。血浆VEGF水平可以作为反映POEMS综合征疾病活动以及区分其与淀粉样变性、单克隆丙种球蛋白病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的生物标志物。

2.4治疗 传统的化疗药物主要包括烷化剂、免疫抑制剂和激素。在POEMS综合征中大剂量美法仑是一个经典的策略，适用于耐受化疗，且能接受auto-PBSC的患者。不适合auto-PBSC，尤其是老年患者，激素可能是一个合适的选择。对于浆细胞增生相对较轻、病程短的病例，使用激素及免疫抑制剂可能有一定疗效。但应用化疗药物过程中需注意化疗药物引起的各种不良反应及药物相关的并发症。放射治疗的应用范围比较局限，仅适用于孤立性浆细胞瘤，病灶局限的患者可联合化疗、放疗和手术等方法来缓解症状。此外，血浆置换和免疫球蛋白治疗在POEMS综合征中疗效并不确切，且应用范围窄，费用高，故目前临床上并不作为主要治疗方法使用。针对浆细胞的靶向治疗，抗VEGF抗体以及auto-PBSCT都是目前医学界的研究热点。auto-PBSCT是近几年才开展起来的一种新的治疗方法，大剂量化疗联合auto-PBSC，通过减少异常浆细胞数量，抑制VEGF 过量表达及降低前炎症细胞因子的浓度缓解症状，改善病情，同时可避免肾脏等脏器的损伤[4]，并且auto-PBSC在短期内改善神经传导症状效果明显，对于具有多种综合临床表现的年轻患者可作为一线首选治疗，但尚无大型的临床病例研究来明确该治疗方法的远期疗效。关于auto-PBSC的适应标准的界定也是缺乏明确定论的，多推荐年龄<65岁，且无重要器官功能障碍的患者。

POEMS综合征最常见的死亡原因为心、肺功能衰竭、进行性营养不良、感染及肾衰竭[5]，发病后存活时间多为6个月～7年，平均33个月[6]。经治疗缓解后仍有可能复发，预后欠佳，但由于发病率低，临床表现无特异性，误诊误治可能性高，临床医师针对该病的诊治需要进一步提高认识。

参考文献：

[1]Dispenzieri A，Gertz MA，Treatment of POEMS syndrome[J].Curr Treat Options Oncol，2004，5（3）：249-257.

[2]朱卫国，王玉，曾学军，等.POEMS综合征32例临床分析[J].中华内科杂志，3006，45（2）：110-111

[3]Nakajima H，Ishida S，Furutama D，et a1.Expression of vascular endothelial growth factor by plasma cells in the sclerotic bone lesion of a patient with POEMS syndrome [J] .J Neurol，2007，254（4）：531-533.

[4]Sanada S，Ookawara S，Kambe H，et al.Marked Recovery of Severe Renal Lesions in POEMS Syndrome With High-Dose Melphalan Therapy Supported by Autologous Blood stem Cell Transplantation[J].Am J Kidney Dis，2006，47（4）：672-679.

[5]张勇，陈文明.POEMS综合征研究和治疗进展[J].中国误诊学杂志，2009，9（1）：12-14.

[6]Dispenzieri A，Kyle RA，Lacy MQ，et a1.POEMS syndrome：definition and long-termoutcome[J].Blood，2003，101（7）：2496-2506.编辑/申磊