利妥昔单抗对恶性淋巴瘤患者血清hepcidin、sCD40L、PDGF-BB与LDH水平的影响

叶煌阳，吕晓君，张映红，姚拥华

(厦门大学附属第一医院 肿瘤内科，福建 厦门 361003)



利妥昔单抗对恶性淋巴瘤患者血清hepcidin、sCD40L、PDGF-BB与LDH水平的影响

叶煌阳，吕晓君，张映红，姚拥华Δ

(厦门大学附属第一医院 肿瘤内科，福建 厦门 361003)

目的 探究利妥昔单抗对恶性淋巴瘤患者血清铁调素(hepcidin，Hepc)、可溶性CD40配体(soluble CD40 ligands，CD40L)、血小板衍生生长因子-BB(platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB)与乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)水平影响。方法 选取厦门大学附属第一医院肿瘤科收取的恶性淋巴瘤患者52例，随机分为对照组与实验组，对照组予以环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱及泼尼松治疗，实验组在对照组的基础上加用利妥昔单抗，治疗结束后比较2组患者的hepcidin、sCD40L、PDGF-BB及LDH水平。结果 治疗后，2组患者血清hepcidin、PDGF-BB及LDH水平降低(P<0.05)，sCD40L水平升高(P<0.05)。与对照组相比，实验组患者hepcidin、PDGF-BB及LDH水平较低(P<0.05)，sCD40L水平较高(P<0.05)。结论 利妥昔单抗对恶性淋巴瘤患者，具有降低血清hepcidin、PDGF-BB与LDH水平，增高sCD40L水平的作用。

利妥昔单抗；铁调素；可溶性CD40配体；血小板衍生生长因子-BB；乳酸脱氢酶

恶性淋巴瘤(malignant lymphomas，ML)是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤以及非霍奇金淋巴瘤2种[1]。最新调查表明，随着病毒感染人群增多，引发恶性淋巴瘤发病率逐年增高[2]。贫血是淋巴瘤最易出现的并发症之一，又称慢性病性贫血(anemia of chronic disease，ACD)[3]。2003～2007年中国淋巴瘤发病粗率为6.54/10万，占全部恶性肿瘤发病的2.46%，2003～2007年中国淋巴瘤死亡粗率为3.70/10万，占全部恶性肿瘤死亡的2.15%[4]。本病发病机制是由于自身免疫细胞激活炎性反应的细胞因子，阻碍红细胞的合成分泌，红细胞生成率降低，成活率以及生存时间减少，机体内出现铁稳态失衡，引发贫血[5]。故本研究从铁调素(hepcidin，Hepc)、可溶性CD40配体(soluble CD40 ligands，CD40L)、血小板衍生生长因子-BB(platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB)与乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)水平层面探讨利妥昔单抗治疗恶性淋巴瘤机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年9月～2015年3月厦门大学附属第一医院肿瘤科恶性淋巴瘤患者52例，男性27例，女性25例；弥漫大B淋巴瘤患者29例，小细胞淋巴瘤患者23例。采用随机数字分配法，随机分为实验组与对照组，其中实验组26例，男性14例，女性12例，年龄18～76岁，平均年龄(49.24±8.24)岁，弥漫大B淋巴细胞瘤14例，小细胞淋巴瘤12例；对照组26例，男性13例，女性13例，年龄20～77岁，平均年龄(48.13±7.97)岁，弥漫大B淋巴细胞瘤15例，小细胞淋巴瘤11例。2组患者的一般资料相仿，差异无统计学意义。

纳入标准：所有患者均符合以下条件：①诊断符合《NCCN 2009 版非霍奇金淋巴瘤诊疗指南评价》[6]具备以下临床特点：无痛性的锁骨或淋巴结肿大，全身疲乏、消瘦、盗汗、发热等症状；②年龄大于18岁，有自主意识，检查显示白细胞以及血小板数量减少，纵膈淋巴结肿大，骨髓浸润。本实验获得本院伦理协会批准并全程跟踪随访。

排除标准：①患者存在药物过敏史，与治疗药物产生过敏反应；②有严重心、肝、肾等多脏器官疾病出现功能障碍或衰竭；③癫痫等神志异常。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：患者入院后,均进行血常规、生化常规、肝肾功能、骨髓穿刺以及病理学活检、免疫酶标等全面检查。对照组患者入院后第1天，注射750 mg/m2环磷酰胺(山西普德药业股份有限公司，国药准字H14023686)，第2天，注射40～45 mg/m2注射用盐酸吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930106)；第3天注射2 mg/m2长春新碱(广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44022399)，第4天注射60 mg/m2醋酸泼尼松龙注射液(山东新华制药股份有限公司，国药准字H37022910)，患者于治疗前7 d口服 60 mg/d拉米夫定胶囊(北京万生药业有限责任公司，国药准字H20110078)，进行抗病毒治疗，每3周为1个疗程，共进行6个疗程，于治疗结束后持续口服药物拉米夫定半年以上。实验组在对照组的基础上于每5天第1天采用静脉注射5～10 mg的地塞米松磷酸钠注射液(山西天源制药有限公司，国药准字H14021323)或肌肉注射20 mg复方氨酚苯海拉明片(吉林省银河制药有限公司，国药准字H22025258)，注射完成后30 min，实施375 mg/m2利妥昔单抗注射液(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20080053)。化疗结束后，定期进行肝肾功能检查，出现损伤的患者及时运用护肝类药物，静脉点滴60 mg/d复方甘草酸苷溶液(日本Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd，注册证号：H20080264)，配合228 mg多烯磷脂酰胆碱注射液(深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司，国药准字H20113068)，3次/天。

1.2.2 血清 hepcidin、sCD40L、PDGF-BB及LDH水平检测：患者入院后次日8时空腹采静脉血10 mL，3 000 r/min离心3 min分离血清,保存于-80℃的冰箱待测。运用酶联免疫吸附法(M600酶标仪，上海研卉生物科技有限公司)进行hepcidin、sCD40L及PDGF-BB检测，其中hepcidin试剂盒、sCD40L试剂盒及PDGF-BB试剂盒购自武汉博士的生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书操作，绘制标准曲线并在450 nm波长处测定样本吸光度(A值)，计算血清中hepcidin、sCD40L及PDGF-BB的浓度。运用D280全自动生化分析仪(上海富勒生物科技有限公司)进行速率法检测血清LDH水平。

2 结果

2组患者治疗前后血清hepcidin、sCD40L、PDGF-BB及LDH水平比较

治疗后，2组患者hepcidin、PDGF-BB及LDH水平降低(P<0.05)，sCD40L水平升高(P<0.05)。与对照组相比，实验组患者hepcidin、PDGF-BB及LDH水平较低(P<0.05)，sCD40L水平较高(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后血清hepcidin、sCD40L、PDGF-BB及LDH水平比较Tab.1 Comparison of serum hepcidin, sCD40L, PDGF-BB and LDH levels pre-and post-treatment between two groups ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

恶性淋巴瘤是严重影响人类健康进而威胁人类生命的一种血液系统恶性肿瘤[7]。其发病机制是：与机体免疫机制有关，当机体内出现癌细胞对免疫具有抑制作用，机体不产生感染肝细胞的免疫反应，机体的免疫动能修复后，被感染的肝细胞再次启动，引起肝细胞的坏死；机体内B淋巴细胞在其作用下含量明显降低，作用时间缩短，出现体液免疫功能异常。

本研究结果显示，治疗后2组hepcidin水平均明显降低(P<0.05)，实验组与对照组相比，hepcidin水平降低显著(P<0.05)。铁调素(hepcidin)是一种控制铁代谢副作用[8]，抑制肠道内铁元素的吸收和单核巨噬细胞系统铁进行释放，于恶性淋巴瘤发病机制中尤为重要。白介素-6(IL-6)与hepcidin合成分泌具有重要影响的炎症因子，贫血的发生与铁代谢以及hepcidin合成分泌密切相关。Hepcidin主要参与肝脏合成、铁代谢，抑制细胞内铁释放作用[9]，在巨噬细胞内聚集，于肠道内被吸收，红细胞生成利用率降低。治疗后2组sCD40L水平均明显增高(P<0.05)，实验组与对照组相比，sCD40L水平升高显著(P<0.05)。sCD40L是一种位于胞质外区，具有刺激B淋巴细胞活化的跨膜糖蛋白[10]。sCD40L的有效成分是CD40L，生物活性强。sCD40L可以增加血管系统的生物学功能，水平增高提示机体内癌细胞数量减少。实验组运用利妥昔单抗，sCD40L水平增高，提示淋巴癌细胞数量降低。2组PDGF-BB水平明显降低(P<0.05)，实验组与对照组相比，PDGF-BB水平明显降低(P<0.05)。PDGF是一种与新生肿瘤生长发展以及转移关系紧密的血管新生调控因子，正常人体内PDGF分泌被抑制，水平较低，但患有实体瘤患者体内表达水平高[11]。血管的新生成为恶性肿瘤发生发展的一个重要环节，血管的生长为肿瘤提供了氧以及营养物质，当肿瘤逐渐步入血管形成期，其生长速度无法被抑制。本文通过研究证实，实验组使用利妥昔单抗，PDGF-BB水平降低，细胞坏死以及血管形成被抑制，癌细胞得到控制。LDH是一种存在于心、肾、肝脏以及骨骼肌等内的糖酵解酶以及糖异生酶系[12]。国际淋巴瘤预后指标中LDH具有重要的预后作用，对恶性淋巴癌的诊断较为标准。本研究结果显示，实验组较对照组LDH水平明显降低(P<0.05)，证实利妥昔单抗具有缓解氧化还原反应，降低淋巴癌发生的作用。

本研究通过52例对恶性淋巴瘤患者血清hepcidin、sCD40L、PDGF-BB与LDH水平进行研究，证实了利妥昔单抗可以降低恶性淋巴瘤患者血清hepcidin、PDGF-BB与LDH水平，增高sCD40L水平的作用。

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(编校：王俨俨)

Effect of rituximab on serum hepcidin, sCD40L, PDGF-BB and LDH levels in patients with malignant lymphadenoma

YE Huang-yang, LV Xiao-jun, ZHANG Ying-hong, YAO Yong-huaΔ

(Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital of Xiamen, Xiamen 361003,China)

ObjectiveTo explore the effect of rituximab on serum hepcidin (Hepc), soluble CD40 ligands (sCD40L), platelet derived growth factor-BB (PDGF-BB) and lactate dehydrogenase (LDH) in patients with malignant lymphadenoma.Methods52 patients with malignant lymphoma from the hospital were randomly divided into control group and experimental group. The control group were treated by cyclophosphamide, pirarubicin, vincristine and prednisone and the experiment group were treated on the basis of control group with rituximab. The serum hepcidin, sCD40L, PDGF-BB and LDH levels were compared after treatment.ResultsCompared with pre-treatment, the serum hepcidin, PDGF-BB and LDH levels were lower(P<0.05), the sCD40L level was higher(P<0.05) post-treatment. The serum hepcidin, PDGF-BB and LDH levels in experimental group post-treatment were lower, sCD40L level was higher than those in control group(P<0.05).ConclusionsThe rituximab could reduce serum hepcidin, PDGF-BB and LDH levels and elevate serum sCD40L level in patients with malignant lymphadenoma.

rituximab; soluble CD40 ligands; platelet derived growth factor-BB; lactic dehydrogenase

叶煌阳，男，本科，主任医师，研究方向：恶性淋巴瘤，E-mail：yehuangyang@csco.org.cn；姚拥华，通讯作者，女，本科，主任医师，研究方向：小儿恶性淋巴瘤，E-mail：1684907959@qq.com。

R733.4

A

1005-1678(2015)09-0136-03