双联抗血小板药物对急性脑梗死患者血清中扣针蛋白5、管性血友病因子和P-选择素的影响研究

王玉琳，刘晶，尤香贵，尹立勇，张亚杰，崔志杰

(1.秦皇岛市第一医院 神经内科，河北 秦皇岛 066000；2.昌黎县人民医院 神经内科，河北 昌黎 066600)



双联抗血小板药物对急性脑梗死患者血清中扣针蛋白5、管性血友病因子和P-选择素的影响研究

王玉琳1，刘晶1，尤香贵2，尹立勇1，张亚杰1，崔志杰1

(1.秦皇岛市第一医院 神经内科，河北 秦皇岛 066000；2.昌黎县人民医院 神经内科，河北 昌黎 066600)

目的 探讨双联抗血小板药物对急性脑梗死患者血清中扣针蛋白5(Fibulin-5)、管性血友病因子(vWF)和P-选择素(P-selectin)的影响。方法 收集秦皇岛市第一医院收治的急性脑梗死患者60例，随机分为对照组和实验组，每组各30例，在常规治疗基础上，对照组给予阿司匹林口服治疗，实验组在对照组治疗基础上加用氯吡格雷口服治疗。治疗结束后，对所有患者的血清Fibulin-5、vWF和P-选择素水平及不良反应情况进行检测。结果 治疗后，与对照组比较，实验组患者的血清Fibulin-5水平明显较低(P<0.05)；实验组患者的血清vWF水平明显较低(P<0.05)；实验组患者的血清P-selectin水平明显较低(P<0.05)；2组患者不良反应的发生率无明显差异。结论 双联抗血小板药物能够降低急性脑梗死患者血清中Fibulin-5、vWF和P-selectin，不良反应未见明显增加，对临床有指导意义。

双联抗血小板药物；急性脑梗死；扣针蛋白5；管性血友病因子；P-选择素；不良反应

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由于多种因素的脑供血障碍引起脑组织缺血、缺氧而发生坏死，形成梗死灶的脑血管疾病[1]，是造成人类死亡的三大原因之一。本病多发于50岁以上的中老年人群，男性比女性发病率高，据调查统计，我国脑血管病患者的发病率为256.94/10万，其中脑梗死患者占到70%左右，并有逐年上升趋势[2]，其致死率更高，严重影响患者的预后，因此，早期防止ACI的病情进展尤为重要。资料显示[3]，ACI进展的主要因素是ACI发生后血管内皮损伤、血小板活化并聚集，形成新的血栓，以及血糖水平相关，阿司匹林等抗血小板聚集药物对于减少栓子形成有一定的治疗效果。但是，有研究表明，阿司匹林对组织ACI进展中的使用剂量存在较多的争议，剂量增大后副作用随之增加[4]。氯吡格雷也为抗血小板药物，作用机制与阿司匹林不同，在缺血性脑血管病的预防方面优于阿司匹林[5]。2药联合应用具有协同效应，但是，目前相关研究较少。因此，本研究通过对ACI患者的血清扣针蛋白5(Fibulin-5)、管性血友病因子(vWF)和P-选择素(P-selectin)水平及不良反应的分析研究，探讨双联抗血小板药物对ACI患者的影响及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集秦皇岛市第一医院2014年1月～2015年6月的确诊为急性脑梗死的患者60例。所有患者随机分为实验组和对照组，每组各30例，实验组年龄在55～70岁，平均年龄(62.6±8.5)岁；对照组年龄54～70岁，平均年龄(63.8±8.7)岁。发病时间<72 h。2组患者一般资料相比差异无统计学意义。

1.2 诊断及排除标准 诊断依据根据急性脑梗死的欧洲治疗指南的诊断标准[6]，并经头颅CT平扫或MRI检查证实。排除标准：①心源性脑梗死；②既往有脑梗死或脑出血病史；③合并恶性肿瘤；④凝血异常或患有其他血液系统疾病；⑤合并严重的肝、肾功能衰竭；⑥消化性溃疡活动期或近期患出血性疾病。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：2组患者均给予改善循环、保护脑细胞、控制血压、血糖等常规治疗。在此基础上，对照组给予阿司匹林肠溶片(德国Bayer Bitterfeld GmbH，国药准字H20120236)200 mg，1次/天，口服；实验组在对照组基础上给予硫酸氢氯吡格雷片(法国 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC，国药准字BH20080268)75 mg，1次/天，口服。2组均治疗30 d。

1.3.2 血清指标采集：所有研究对象均采集空腹12 h后静脉血5 mL，然后分离血清，采用临床美国biotek ELx800全自动酶联免疫分析仪，严格按照试剂盒(购于武汉博士的生物技术有限公司)的操作，检测血清中Fibulin-5、vWF和P-selectin的水平。

1.3.3 不良反应监测：监测2组患者治疗过程中颅内、消化道及皮肤黏膜出血情况，是否发生胃肠道反应，是否存在骨髓抑制、过敏等不良反应。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者血清Fibulin-5水平比较 治疗后，2组患者的血清Fibulin-5水平与治疗前比明显改变(P<0.05)；与对照组比较，实验组患者的血清Fibulin-5水平明显降低(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组患者血清Fibulin-5水平比较Tab.1 Comparison of Fibulin-5 in serum of two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，治疗后与对照组比较compared with control group post-treatment

2.2 治疗前后2组患者血清vWF水平比较 治疗后，2组患者的血清vWF水平与治疗前比明显降低(P<0.05)；与对照组比较，实验组患者的血清vWF水平明显降低 (P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者血清vWF水平比较±s)Tab.2 Comparison of vWF in serum of two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，治疗后与对照组比较compared with control group post-treatment

2.3 治疗前后2组患者血清P-selectin水平比较 治疗后，2组患者的血清P-selectin水平与治疗前比明显降低(P<0.05)；与对照组比较，实验组患者的血清P-selectin水平明显降低(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患者血清P-selectin水平比较Tab.3 Comparison of P-selectin in serum of two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，治疗后与对照组比较compared with control group post-treatment

2.4 2组患者的不良反应比较 治疗后，2组患者严重出血、骨髓抑制、皮疹的不良反应发生率分别为实验组33.33%，对照组26.67%，2组不良反应相比，差异无统计学意义(χ2=0.317，P>0.05)。

3 讨论

近年来，随着我国人口老龄化的不断加深，ACI已经逐渐成为危害人们生命的原因之手，以高发病率、高致死致残率的特点，给患者带来较大的痛苦。阿司匹林是ACI后最常用的抗血小板药物，属于水杨酸制剂，能够与环氧化酶-1的羟基末端结合，使其活性消失，血栓素A2的生成减少，血小板活化聚集受到抑制[7]；氯吡格雷也是血小板聚集抑制剂，其能够抑制血小板受体与ADP的结合，从而阻碍活化的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的产生，起到抗血小板聚集的作用[8]。阿司匹林和氯吡格雷联合应用，具有协同作用，已有研究表明[9]，对TIA或脑卒中患者使用阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板治疗，能够安全、有效地降低脑卒中复发的风险。但是，关于双联抗血小板药物治疗ACI的相关研究较少。在本实验中，通过对患者治疗前后血清Fibulin-5、vWF和P-选择素水平以及不良反应的观察，探讨双联抗血小板药物对ACI的影响及安全性。

本研究结果发现，实验组患者的血清Fibulin-5水平与对照组比较明显降低(P<0.05)，表明了双联抗血小板药物比单用阿司匹林更能有效的控制病情。Fibulin-5是一种具有广泛细胞功能的细胞外基质糖蛋白，具有维护血管稳定的作用。Fibulin-5能够与整合素结合，使得内皮细胞与细胞外基质之间的粘附力增加，防止内皮细胞迁移，保持血管的稳定性；另外，Fibulin-5还能够阻止α5β1整合素与纤连蛋白的结合，抑制其促进活性氧簇表达的作用，减少缺氧对神经细胞的损伤。研究发现[10]，在正常情况下，Fibulin-5表达水平较低，而在ACI患者中，由于组织缺血缺氧引起缺氧诱导因子1α释放，刺激Fibulin-5表达，使得ACI患者血清Fibulin-5水平显著高于健康者，可以作为评估ACI患者病情的指标。

vWF是一种多聚糖蛋白，有血管内皮细胞和巨噬细胞合成分泌，能够促进血小板粘附，参与凝血过程，是血管内皮损伤的标志物。在正常情况下，vWF的活性极小，而血管内皮损伤时，vWF被激活并大量释放入血。ACI发生时，组织缺血缺氧引起细胞坏死，炎症因子释放损伤血管内皮细胞，促进vWF释放，vWF促使血小板在血管内皮下粘附聚集，导致新的血栓形成。研究表明[11]，血小板膜糖蛋白在ACI急性期持续升高，且与临床恶化程度有关。本研究结果显示，实验组患者的血清vWF水平与对照组比较明显降低(P<0.05)，表明双联抗血小板药物比单用阿司匹林更能阻止ACI患者病情恶化。

P-选择素是细胞粘附分子，血液中的P-选择素主要由血小板分泌，是血小板活化的特征性指标之一，具有促进细胞与间质、细胞之间粘附的作用。P-选择素是判断血小板活化的灵敏指标，研究表明[12]，ACI患者在治疗前血清P-选择素水平显著高于正常人，此时能够增加血液的粘附性，促进纤维蛋白原生成，促进脑梗死的进展。本研究结果显示，实验组患者的血清P-选择素水平与对照组比较明显降低(P<0.05)，表明双联抗血小板药物能够明显降低血清中P-选择素的含量，抑制其引起脑损伤的作用。

双联抗血小板药物能够使抗血小板疗效提高，但是长期应用易增加消化道出血风险。这与阿司匹林的作用有关，阿司匹林具有抑制环氧酶的作用，使前列素合成减少，对胃黏膜的保护作用减弱，同时阿司匹林还能直接透过胃黏膜屏障，造成氢离子反弥散，损伤粘膜，引起消化道出血。氯吡格雷与阿司匹林作用机制不同，不会直接损伤粘膜，但是，其抗血小板作用能够妨碍溃疡修复。2者合用，使消化道出血的风险大大增加。本研究结果显示，肝功能异常亦会导致脂代谢紊乱。TC、TG、HDL、LDL、ApoA1和ApoB等是衡量血脂水平的最常用指标。本研究结果显示，2组患者严重出血、骨髓抑制、皮疹的发生率无统计学意义；实验组患者胃肠道反应的发生率为33.33%，对照组患者胃肠道反应的发生率为26.67%，胃肠道反应的发生率2组间无统计学意义，可能与本研究样本量较少有关。针对此种情况，在双联抗血小板药物的应用中应该注意监测病情变化，随时调整药量，积极应用胃黏膜保护剂以及质子泵抑制剂，防治不良反应的发生。

本实验通过对60例ACI患者血清Fibulin-5、vWF和P-选择素水平及不良反应情况进行监测分析，证实了双联抗血小板药物能够降低急性脑梗死患者血清中Fibulin-5、vWF和P-selectin，不良反应未见明显增加，疗效及安全性较高。下一步研究中将加大样本量，对此病进行分子机制方面研究，为本实验所反映的现象做出进一步论证和分析。

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(编校：王冬梅)

Effect of dual antiplatelet drugs on Fibulin-5, vWF and P-selection in serum of patients with acute cerebral infarction

WANG Yu-lin1, LIU Jing1, LONG Xiang-gui2, YIN Li-yong1, ZHANG Ya-jie1, CUI Zhi-jie1

(1.Department of Neurology, First Hospital of Hebei Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, China；2.Department of >Neurology, Changli People’s Hospital,Changli 066600, China)

ObjectiveTo analyse the effect of dual antiplatelet drugs on fibulin-5, vWF and P-selection in serum of patients with acute cerebral infarction.MethodsDiagnosed 60 patients with acute cerebral infarction in our hospital and collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group, 30 cases in each group. The control group was treated with conventional treatment and aspirin, and the experimental group was treated with clopidogrel on the basis of control group. After treatment, the serum levels of Fibulin-5, vWF, P-selection and adverse reactions were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum Fibulin-5 level was significantly lower in experimental group (P<0.05);the serum vWF level in experimental group was significantly lower (P<0.05);the serum P-selectin level in experimental group was significantly lower (P<0.05);there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups.ConclusionDual antiplatelet drugs can reduce serum vWF, P-selectin and fibulin-5 in serum of patients with acute cerebral infarction, adverse reactions do not significantly increase, have guiding significance to clinical application.

dual antiplatelet drugs; acute cerebral infarction; fibulin-5; vWF; P-selectin; adverse reactions

河北省卫生厅课题(20130613)

王玉琳，男，博士，副主任医师，研究方向：脑血管病与痴呆的基础与临床，E-mail：wanyuling112@sina.com。

R743

A

1005-1678(2015)08-0078-03