硒与自身免疫性甲状腺炎的关系

刘德珍，陆卫平

(南京医科大学附属淮安第一医院,江苏淮安223300)

硒与自身免疫性甲状腺炎的关系

刘德珍，陆卫平

(南京医科大学附属淮安第一医院,江苏淮安223300)

自身免疫性甲状腺炎(AITD)是以高甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体为特点的T细胞介导的甲状腺炎症反应。硒在体内作为谷胱甘肽过氧化物酶的活性辅助因子，可抑制甲状腺组织内的氧化反应，保护甲状腺滤泡上皮细胞免受氧化损伤，从而维护膜完整性。给予AITD患者补充硒治疗，可降低体内过氧化物酶抗体，减少自身抗体对甲状腺组织的破坏。

自身免疫性甲状腺炎；硒；甲状腺过氧化物酶抗体；甲状腺球蛋白

自身免疫性甲状腺炎(AITD)是以高甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)为特点的T细胞介导的甲状腺炎症反应。硒在体内作为谷胱甘肽过氧化物酶的活性辅助因子，可抑制甲状腺组织内的氧化反应，保护甲状腺滤泡上皮细胞免受氧化损伤，从而维护细胞膜的完整性。给予AITD患者补充硒治疗，可降低体内过氧化物酶抗体，减少自身抗体对甲状腺组织的破坏。

1 硒对甲状腺组织的抗氧化作用

AITD也被称为慢性淋巴细胞甲状腺炎或桥本甲状腺炎，其发病机制十分复杂，在遗传易感的基础上，内外环境因素共同作用促发了Th1细胞介导的甲状腺炎症反应[1]。甲状腺肿大为其突出的临床表现,一般呈中度弥漫性或结节性甲状腺肿,患者血清TPOAb和(或)TgAb水平升高。多项临床试验表明，AITD患者血清中TPOAb阳性率明显高于TgAb的阳性率。

TPOAb是慢性淋巴性甲状腺炎发生的主要内环境因素，几乎存在于所有的AITD患者血清中，它可以反映甲状腺淋巴细胞浸润程度，能够通过补体依赖细胞毒性和抗体依赖细胞毒性作用参与甲状腺组织损伤。AITD患者的甲状腺内自身免疫反应的异常将导致甲状腺细胞的纤维化甚至癌变，最终导致90%的患者进展为终身甲状腺功能减低。目前对该病的治疗主要是根据甲状腺功能状态进行相应调节，出现甲减予以补充甲状腺激素治疗，糖皮质激素和免疫抑制剂可以减弱自身免疫反应，但因严重的不良反应限制了其广泛应用。

2 硒对于甲状腺自身抗体的作用

近年来对AITD的干预性研究发现，硒联合左旋甲状腺素治疗AITD可有效抑制甲状腺的炎症反应。有研究者对80例女性患者服用代蛋氨酸，经过3个月和6个月的治疗,TPOAb分别下降了5.6%和9.3%，其中40例患者继续服用硒至12个月后TPOAb较基础值下降了21%，并且这种改变是显著且持续的；对照组40例患者停用硒6个月后TPOAb较停用前增长了4.8%[9]。Roland 等选取了TPOAb>350 IU/mL的70例女性AITD患者，给予200 μg/d的硒替代治疗3个月后，TPOAb明显下降；然后对其中13例患者继续治疗6个月，TPOAb由(625±470) U/mL下降到 (354±321) U/mL(P=0.004)。二期实验中他们给予了第一期研究中14例对照组患者6个月的硒治疗，TPOAb抗体浓度从(1 182±723)U/mL下降到 (643±477 )U/mL(P=0.029)。与此同时，经过12个月观察对照组的抗体水平没有明显变化[10,11]。Omer 等[12]对不同剂量的硒(200 μg/d和100 μg/d)治疗AITD进行了9个月观察研究， 9个月后TPOAb较基础值下降了38.1%(P<0.01),由此可见，硒的替代治疗可降低AITD患者TPOAb的浓度，但硒的剂量需要>100 μg/d才能保证足够浓度的血硒水平促使GPX发挥最大的抗氧化能力，且硒的治疗效果具有时间依赖性。Leonidas等对34例患者进行200 μg/d的硒治疗后，发现TPOAb水平在治疗3个月时下降了 46%，到6个月时下降了55.5%[13]。和前述的实验相比，Davide等认为低剂量的硒同样可以起到抑制甲状腺炎症反应，他们给予AITD患者80 μg/d的剂量，随访6个月时，TPOAb 从基础的172 IU/mL降低到148 IU/mL, 当随访到第12个月时，TPOAb的浓度下降到 123 UI/mL，下降幅度达到30% (P=0.01)。实验对象大部分为女性患者，这就可能存在一个重要的偏倚，但是AITD的发生率在女性患者是男性患者的5倍，所以纳入女性患者的数目更多些。以上研究结果之间的差异，可能是由于实验组甲状腺内硒浓度的基线水平的不同，患者对于硒的反应不同，以及达到治疗剂量的血硒浓度的时间不同；另外，不同细胞代谢所需硒水平的不同等都可能引起一定的数据偏倚[14]。

研究发现，和TPOAb相比，无论TgAb的基线浓度是多少，硒替代治疗后TgAb的浓度变化是没有统计学差异的。这是因为相对于TPOAb而言,TgAb不是甲状腺组织中炎症反应活性的一个特异性的指标，TgAb主要存在在血液循环中，在其他器官炎症反应时同样可以表达，因此相对于TPOAb，诊断AITD时TgAb就显得没有那么重要。硒治疗AITD患者可以降低TPOAb的浓度，抑制炎症反应，但对于甲状腺的功能却没有影响。研究发现和GPX的活性相比，轻度缺硒不会影响脱碘酶的活性，人体内最佳GPX活性的中位血硒浓度是1.20 μmol/L[15]，大部分AITD患者存在轻度的缺硒(血硒浓度0.89 μmol/L)，此种程度的缺硒足以影响GPX的活性，但却不会影响脱碘酶的活性。这就可以解释为什么硒在抗炎症反应的同时却不会影响甲状腺的激素水平。

对于硒的替代治疗的时机和剂量，大多数研究支持早期足量(200 μg/d)治疗。因为硒蛋白酶主要是阻止由体内的自由基引起的炎症反应，保护甲状腺细胞免受氧化应激损害。所以有学者认为在急性或者亚急性的AITD患者中进行硒替代治疗可以明显降低TPOAb的浓度，而在非活动性的AITD患者这种变化则不明显。对于一些新发且伴随有较高浓度的TPOAb (>1 200 U/mL)的患者应及早进行硒替代治疗[16]。

3 硒治疗与Graves眼病

Graves病又称毒性弥漫性甲状腺肿，也属于AITD。该病的甲状腺呈弥漫性肿大，滤泡细胞增生，并有淋巴细胞浸润。Graves眼病的治疗主要包括糖皮质激素、球后放疗以及眶减压手术，但效果都不是很理想。有研究对Graves眼病患者进行硒(抗氧化)和已酮可可碱(抗炎)治疗，结果发现硒可明显改善患者的眼部症状，治疗6个月和12个月后，眼裂分别减少了2 cm和3 cm，眼部软组织水肿也得到明显改善[17]。经过双盲的眼科医师评估以及患者自测量表评分后发现硒可以减少Graves眼病的发生，延缓Graves眼病的进展，并改善患者的生活质量。

研究发现，Th1/Th2淋巴细胞的平衡控制着Graves眼病的发生和发展，因此也是Graves眼病免疫治疗的一个观察指标。有人认为硒可以抑制Th1样细胞因子，从而减轻眼部软组织的炎症反应，提高眼球的活动性，这从分子水平上解释了补充硒制剂缓解Graves眼病的机理。

4 展望

国外一些研究发现，硒替代治疗不仅可以降低甲状腺内TPOAb的浓度，抑制炎症反应，同时也可以改善AITD患者情绪和认知状态，虽然具体的机制目前不是很清楚，但这显示出硒对于大脑的功能是很重要的。硒缺乏时一些神经传导递质的转换率将受到影响，并且低浓度的血硒水平会引起大脑功能减退和认知水平下降。同时硒缺乏还会引起一些病毒感染的风险增加，如HIV、柯萨奇病毒等。更有研究发现，200 μg/d的硒摄入可以降低前列腺癌、肺癌及胃癌的发生率。适量补硒可降低体内自身抗体TPOAb的滴度，明显提高GPX活性，增强机体抗氧化损伤的能力，所以硒在维持甲状腺功能和甲状腺的抗氧化系统中发挥着不可替代的作用。硒对人体的生物学作用还有许多方面值得去研究，如开始进行硒替代治疗获益最大的TPOAb浓度水平，硒替代治疗后甲状腺组织的病理改变，硒对于大脑代谢水平影响的客观评估，以及硒的抗氧化应激作用是否也适用于其他器官特异性的自身免疫疾病，如1型糖尿病。上诉问题还需要大样本长期的临床研究来证实硒替代治疗对人体所带来的益处。

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陆卫平

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.01.045

R581

A

1002-266X(2015)01-0104-03

2014-08-13)