阿加曲班对比阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性缺血性卒中的初步随机、开放研究

刘梦婵，李凤鹏，韩雅玲，陈会生

·脑血管病诊治专题Ⅰ·

阿加曲班对比阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性缺血性卒中的初步随机、开放研究

刘梦婵，李凤鹏，韩雅玲，陈会生

目的 比较阿加曲班与阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性缺血性卒中的临床疗效和安全性。方法 将48h内发病的75例急性缺血性卒中患者随机分为两组：阿加曲班组(入组35例，最终完成试验31例)和阿司匹林联合氯吡格雷双抗组(简称双抗组，入组40例，最终完成试验36例)。治疗前评估OCSP分型，采用NIHSS评定患者神经功能缺损程度、采用Barthel指数(BI)评定日常生活活动能力(ADL)，1周时复评NIHSS，3个月时随访ADL并进行改良Rankin(mRS)评分，了解短期内神经功能改善情况及3个月的疗效评价。治疗前完善颅脑影像学、肝肾功能、血常规、凝血等生化指标，1周后复查前述指标，观察出血及生化指标变化情况。治疗期间观察用药相关不良反应。出院前完善TOAST病因学分析。结果 (1)阿加曲班组及双抗组急性脑梗死患者治疗1周后NIHSS评分较治疗前均降低，随访3个月ADL水平升高，组内比较差异有统计学意义(P<0.01)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。阿加曲班组6例及双抗组5例中高危短暂性脑缺血发作(TIA)患者，住院及随访期间发作次数较入院前明显减少，复查颅脑CT或MRI，阿加曲班组3例、双抗组2例进展为脑梗死，均为无症状性脑梗死。(2)阿加曲班组与双抗组治疗1周后复查颅脑影像学及相关化验指标，与治疗前比较，均未见明显出血事件(包括颅内出血及其他脏器出血)及肝肾功能损害(P>0.05)。(3)两组患者OCSP分型以部分前循环梗死(PACI)、腔隙性梗死(LACI)、后循环梗死(POCI)为主，TOAST病因学分析以大动脉粥样硬化(LAA 型)及小动脉闭塞(SAO型)为主，各组治疗后神经功能缺损情况均较前改善，未见明显出血事件。比较阿加曲班组及双抗组前、后循环梗死患者1周NIHSS评分，两组在前循环梗死中无明显差异，阿加曲班组在后循环梗死患者中显示出更好的疗效趋势。结论 阿加曲班抗凝与阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗方案通过两种不同途径干预急性缺血性卒中，均可有效改善急性期患者神经功能缺损情况，减少短期内卒中复发及进展，改善患者日常生活活动能力，且阿加曲班对后循环梗死可能获得更好疗效。阿加曲班作为一种新型抗凝药，治疗急性缺血性卒中出血风险小、安全性高，尤其对后循环梗死的患者，建议给予阿加曲班治疗。

[临床试验注册号]ChiCTR-TRC-13003384

卒中；阿加曲班；阿司匹林联合氯吡格雷；抗凝；血小板聚集抑制剂

急性缺血性卒中占所有脑血管疾病80%以上，具有发病率、致死致残率高等特点。目前针对性的治疗方法主要有溶栓、抗凝、抗血小板等[1]。对于缺血性卒中患者，重组组织型纤溶酶原激活因子(rtPA)或尿激酶超早期溶栓仍是最直接有效的方法[2-3]，但是，因受时间窗等多种因素限制，仅不到5%的患者能接受溶栓治疗[4]。对不符合溶栓条件或超过溶栓时间窗的患者，采用抗血小板、抗凝是较为有效的措施。Wang等[5]的CHANCE试验比较了阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)及小卒中的疗效及安全性，证明联合抗血小板治疗在急性缺血性卒中的优势。我们的前期研究也进一步证明了双抗治疗对缺血性卒中的作用[6]。

对于急性期抗凝治疗一直存在争议。有关Meta分析表明，尽管抗凝治疗能降低缺血性卒中的复发率，降低肺栓塞和深静脉血栓形成(DVT)发生率，但其对缺血性卒中的死亡发生率及致残率改善不明显，而且症状性颅内出血事件也有所增加[7]。目前新型抗凝剂在急性缺血性卒中的作用尚不清楚。研究显示，阿加曲班的作用不依赖于凝血酶，不仅能作用于液相凝血酶，还能抑制血凝块中与纤维蛋白血栓结合的凝血酶[8]，能改善局部脑循环，有效减少微栓子形成，且安全性高，出血风险小。

如今针对阿加曲班与抗血小板的比较试验尚不多。在单抗治疗方面，国内研究显示，与单用阿司匹林比较，阿加曲班组神经功能的改善优于对照组(P=0.0009)，且未增加症状性颅内出血事件发生率[9]。基于上述双抗治疗及阿加曲班抗凝对单药抗血小板的优势，本研究进行了一项临床随机、开放试验，通过比较阿加曲班与阿司匹林联合氯吡格雷在急性缺血性卒中应用中的疗效及安全性差异，以期寻找在缺血性卒中(IS)及TIA急性期更为有效、安全的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续纳入2013年7月－2014年1月在沈阳军区总医院神经内科住院的急性缺血性卒中患者75例。

纳入标准：(1)发病48h内(不符合溶栓条件或错过溶栓时间窗)的急性缺血性脑梗死患者，诊断标准参照全国第四届脑血管病学术会议修订制定的诊断标准[10]；(2)年龄18～80岁，性别不限；(3)临床神经功能缺损程度：前循环神经功能缺损(NIHSS)评分3～15分者；后循环非昏迷患者；ABCD2评分在3分以上的TIA；(4)血压≤180/110mmHg；(5)头颅CT检查无出血的影像学改变；(6)首次发病或过去发病未留有肢体瘫痪等后遗症的再次发病者，或留有肢体瘫痪等后遗症的再次发病者但NIHSS评分明确，不影响本次NIHSS评分；(7)患者意识清楚，签署知情同意书，或由其法定代理人签署知情同意书。

排除标准：(1)有严重心、肝(谷丙转氨酶、谷草转氨酶高于正常值1.0～1.5倍)、肾(尿素或肌酐大于正常范围10%以上)、血液疾病患者及有出血倾向者；(2)实验室检查提示凝血功能异常；(3)出血性脑卒中，血小板减少性紫癜，由于血管功能异常导致的出血倾向，血友病及其他凝血障碍、月经期间、手术期间、消化道出血、尿路出血、咯血、流产分娩后伴生殖器官出血的孕产妇；(4)大面积梗死或脑疝形成；(5)有严重意识障碍的脑卒中患者(NIHSS评分≥20)、精神病、痴呆等无法配合者；(6)合并其他颅内病变如动脉瘤、血管畸形、脑囊虫病、脑内血吸虫病、脑炎、脑膜炎、脑积水、脑外伤后遗症者；(7)有恶性肿瘤或颅内肿瘤，血液疾病，艾滋病；(8)3个月内手术、创伤史；(9)对本类药物有过敏；(10)孕妇或本研究后5个药物半衰期内有妊娠计划、哺乳患者；(11)应用扩张血管药物或其他研究未指定药物或服用其他抗凝血及纤溶药物；(12)注射肝素或低分子肝素或肝素诱导的血小板减少症；(13)服用抗血小板药物，其体内有效血药浓度未消除者；(14)3个月内参加过其他临床试验；(15)吞咽困难。

据牛津社区卒中项目(Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP)分为全前循环梗死(TACI)、部分前循环梗死(PACI)、腔隙性梗死(LACI)和后循环梗死(POCI)。采用随机数字表法将患者随机分为阿加曲班组(n=35)和阿司匹林联合氯吡格雷双抗组(n=40)，所有患者均签署书面知情同意书。

1.2 治疗方案 依据2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[9]，两组均给予改善循环、营养神经、降脂等治疗，对高血压、糖尿病、冠心病等行相应处置，积极控制血压、血糖，并适时进行康复训练。

阿加曲班组：在上述治疗基础上给予阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司生产，规格：20ml:10mg，2支)，60mg/d，加适当生理盐水稀释，24h持续泵入，维持48h，而后每日早晚各1次，每次10mg加适当生理盐水稀释3h泵入，维持5d；抗凝结束后，给予硫酸氢氯吡格雷(75mg)联合阿司匹林肠溶片(100mg)口服，1次/d，继续治疗，维持至出院。

阿司匹林联合氯吡格雷双抗组(简称双抗组)：首剂300mg硫酸氢氯吡格雷口服，次日始给予硫酸氢氯吡格雷(75mg)联合阿司匹林肠溶片(100mg)，口服，1次/d，继续治疗至出院。

所有患者出院后均转为单抗治疗。

1.3 疗效评价 治疗前采用NIHSS评定患者神经功能缺损程度、采用Barthel指数(BI)评定日常生活活动能力(ADL)，1周时复评NIHSS，3个月时随访ADL并进行改良Rankin(mRS)评分，了解短期内神经功能改善情况及3个月的疗效评价。

依据神经功能缺损评分变化[11]分为：(1)基本痊愈，NIHSS评分减少91%～100%；(2)显著进步，NIHSS评分减少46%～90%；(3)进步，评分减少18%～45%；(4)无效，评分减少17%以下；(5)恶化，评分增加18%以上。以进步、显著进步、基本痊愈为治疗有效。

1.4 安全性评价 所有患者入院均给予颅脑CT或MRI检查，治疗前完善凝血系列、血尿便常规、肝功能、肾功能及心电图等检查(其中阿加曲班组按说明书要求定时监测凝血)，治疗1周给予颅脑影像学复查，并复查上述指标，了解新发梗死灶及出血情况，出院前进行TOAST病因学分析。记录观察期间用药相关不良反应。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；计数资料以百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料比较 2013年7月－2014年1月共纳入75例患者，全程完成治疗者67例，其中阿加曲班组31例，双抗组36例(图1)。两组年龄、性别、发病到受试时间、高血压、糖尿病、心脏病、吸烟饮酒史，治疗前肝肾功能、凝血系列、血尿便常规、心电图、OCSP各组比例等基线条件均衡，差异无统计学意义，具有可比性(表1)。

2.2 有效性分析

2.2.1 急性脑梗死(acute ischemic stroke，AIS)治疗前后的情况分析 与治疗前比较，阿加曲班组治疗1周后NIHSS评分明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)，短期治疗有效率60%，2例患者出现恶化(2/25)。阿加曲班组治疗后3个月患者ADL较治疗前明显改善(P<0.01)。双抗组治疗1周后NIHSS评分较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)，短期内治疗有效率55%，1例患者出现恶化(1/31)。双抗组治疗后3个月患者ADL较治疗前明显改善(P<0.01，表2)。

图1 试验流程图Fig. 1 Flow chart of the trial

表1 阿加曲班组和双抗组基线资料Tab. 1 Comparison of baseline data between argatroban group and aspirin plus clopidogrel group

表2 AIS患者治疗前后神经功能、日常生活能力及残障评分Tab. 2 Difference of NIHSS, BI before and after treatment in acute ischemic stroke patients

2.2.2 阿加曲班组与双抗组比较

2.2.2.1 NIHSS评分比较 治疗1周后，两组IS患者间NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

两组3个月后总体NIHSS评分改善相似，mRS≤2层级内，双抗组与抗凝组均为18例。mRS≤1的患者也不存在明显区别，双抗组10例，抗凝组11例。但在mRS=0层级内，抗凝组明显多于双抗组(6 vs 2，图2)。

表3 阿加曲班与双抗组AIS患者治疗1周后临床疗效的比较Tab. 3 Comparison of clinical efficacy between argatroban group and aspirin plus clopidogrel group in acute ischemic stroke patients

图2 阿加曲班与双抗组3个月后神经功能缺损的比较Fig. 2 Changes of mRs between argatroban group and aspirin plus clopidogrel group at 3-month follow-up

2.2.2.2 OCSP分型比较 阿加曲班组及双抗组AIS患者OCSP分型均以PACI、LACI及POCI为主，两组间差异无统计学意义。比较阿加曲班及双抗治疗对前、后循环脑梗死的影响，结果显示，阿加曲班组对POCI患者疗效较双抗组显示出更好趋势(P<0.05)。对前循环患者，两组比较差异无统计学意义(P>0.05，表4)。

表4 阿加曲班及双抗治疗对前循环和后循环脑梗死疗效影响[例(%)]Tab. 4 Efficacy of argatroban and aspirin plus clopidogrel therapy for anterior and posterior circulation cerebral infarction [n(%)]

2.2.2.3 TOAST病因学分析比较 两组TOAST病因学分析以大动脉粥样型(LAA型)和小动脉闭塞型(SAO型)为主，两组间比较差异无统计学意义。双抗组1例青年男性患者(27岁)既往无高血压、糖尿病、吸烟等脑血管病危险因素，入院完善相关检查，诊断卵圆孔未闭，考虑心源性栓塞型(CE型)可能性大。经治疗后NIHSS评分0分，ADL、mRS水平恢复正常。其他患者治疗后神经功能情况症状总体较前好转，未见症状性颅内出血及其他脏器出血发生。

2.2.2.4 TIA治疗情况 阿加曲班组中高危TIA患者6例，双抗组5例。两组TIA患者住院及随访期间发作次数较入院前明显减少，复查颅脑CT或MRI，阿加曲班组3例进展为脑梗死，双抗组2例，均为无症状性脑梗死。

2.3 安全性分析 阿加曲班与双抗组全组(IS+TIA)治疗前颅脑影像学排除出血，凝血系列、血尿、便常规、肝功能、肾功能化验未见明显异常，心电图等检查未见房颤改变，治疗1周复查上述检查，各组内治疗后相应指标变化与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05，表5)，复查颅脑CT或MRI未见明显出血改变。阿加曲班急性脑梗死亚组1例患者入院当日使用阿加曲班后常规复查凝血，2h时点出现APTT延长>100s(102.3s，基线水平41.5s)，予暂停用药，2h复查APTT值即恢复正常水平(43s)。两组用药观察期间未见明显不良反应发生。随访期间，两组患者均未见颅内出血改变，复查尿、便常规与治疗前相比无变化。

表5 阿加曲班与双抗组全组治疗前后化验指标变化Tab. 5 Changes of laboratory indicators in argatroban group and aspirin plus clopidogrel group

3 讨 论

本研究观察了双抗和阿加曲班抗凝治疗急性缺血性卒中的安全性和有效性。结果表明：无论氯吡咯雷和阿司匹林双抗还是阿加曲班抗凝治疗，都能明显减少神经功能恶化，改善临床神经功能预后，且本研究结果还表明阿加曲班治疗急性缺血性卒中可能有更好的临床结局，对于后循环梗死更有优势。

既往观察报告显示，TIA及AIS早期(未达到完全梗死)患者存在卒中复发及进展高危风险[12-13]。对急性缺血性卒中患者(尤其是48h内非心源性急性缺血性脑血管事件)进行早期评估干预、恢复局部脑组织灌注、减少微栓子的形成至关重要，直接影响患者整体预后。最近的多项研究包括CHANCE[9,14-15]等多项临床试验均显示双抗治疗比单抗能更好地减少急性脑梗死患者的进展和恶化。我们最近的结果也证实了这一观点[6]。而抗凝治疗急性缺血性卒中目前仍有争议。

由于肝素抗凝治疗会导致出血风险增加，未被国际和国内指南推荐用于急性缺血性卒中的治疗[4,7]。阿加曲班是一种人工合成的小分子精氨酸衍生物，与凝血酶催化位点作用直接、快速、可逆，且半衰期短暂(仅39～51min)，安全性高[16]。最近有研究表明阿加曲班抗凝治疗急性缺血性卒中安全有效[17-18]。然而目前为止没有阿加曲班抗凝和双抗的比较性研究。

本研究对比了阿加曲班与联合抗血小板治疗急性缺血性卒中的疗效及安全性。我们发现：阿加曲班组与双抗组均有效减少中高危TIA发作频次、干预卒中形成及进展，与前述文献所述一致。在作用机制方面，考虑阿加曲班通过凝血、抗凝途径，直接作用于凝血酶催化位点，改善局部高凝状态，加强微栓子的清除力度，减少侧支循环闭塞，综合提高了神经单元的保护力度。联合抗血小板治疗，则通过环氧化酶-2(COX2)及二磷酸腺苷(ADP)两条途径减少血小板聚集率，阻断栓子延长，减少微栓子数量，抗栓效果有所增强。但两组间比较，短期内卒中治疗的总体有效率及3个月ADL和良好神经功能预后(mRS≤2)比较并未见明显差异。然而在获得更好的神经功能预后(mRS=0)方面，阿加曲班抗凝治疗可能优于双抗组。

此外，本研究进一步探讨了采用OCSP对两组患者进行分型，并进行TOAST病因学分析。两组均以PACI、LACI、POCI多见，TOAST病因学分析以LAA型及SAO型为主。比较前、后循环梗死情况，在前循环梗死中两组效果相当，但后循环中阿加曲班组显示出更好的抗栓效果，患者治疗总体有效率优于双抗组。后循环梗死，尤其是基底动脉血栓形成预后极差。有学者提出，后循环梗死半暗带脑组织对缺血耐受性较强，出血风险小，抗凝治疗较抗血小板作用更好[19]。本试验中阿加曲班抗凝对后循环治疗效果较双抗更佳。但是，因样本量受限，两者的比较还需要更大样本量的研究。

本研究中，两组均未有颅内及脏器出血事件等严重不良事件的发生。仅1例阿加曲班使用者出现活化部分凝血酶时间(APTT)>100s，停药后2h复查即恢复至基线水平。

本研究结果提示：阿加曲班与双抗干预48h内急性缺血性卒中均是安全有效的。对后循环梗死阿加曲班抗凝可能优于双抗治疗，而且阿加曲班抗凝治疗可能获得更好的神经功能改善。由于本研究样本含量较少，得出的结果尚需进一步大样本研究予以证实。

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Argatroban versus aspirin plus clopidogrel in the treatment of acute ischemic stroke: a pilot, randomised, open-label study

LIU Meng-chan1, LI Feng-peng2, HAN Ya-ling3*, CHEN Hui-sheng2*1School of Postgraduate, Dalian Medical University, Shenyang 116000, China
2Department of Neurology,3Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110840, China
*

s, E-mail: chszh@aliyun.com; E-mail: hanyaling@263.net
This work was supported by the Key Science and Technology Program of Liaoning Province(2013225089) and Ministry of Major New Drug Innovative Drug Research and Open Technology Platform (2012ZX0903016-002)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of argatroban versus aspirin plus clopidogrel in the treatment of acute ischemic stroke.MethodsSeventy five patients with acute ischemic stroke within 48h of symptom onset were randomly divided into two groups: argatroban group (argatroban was used for 7 days according to the instructions, followed by aspirin 100mg per day plus clopidogrel 75mg per day until discharge, n=35), and combination antiplatelet group (300mg of clopidogrel for the firstday, then 75mg daily plus aspirin 100mg daily until discharge, n=40). Oxfordshire Community Stroke Project (OCSP) classification was assessed in patients before treatment. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used for rating neurological deficit score of patients, and Barthel index for rating activities of daily life (ADL), and modified Rankin scale for handicap score. NIHSS was assessed one week after enrollment, while ADL and mRS assessment were recorded 3 months after onset. Brain imaging, liver and kidney function, blood routine tests and blood coagulation capacity of the patients were measured before and one week after enrollment to observe changes in hemorrhage and biochemical indicators. Drugs-related adverse events were recorded during treatment. All patients

TOAST analysis before leaving hospital.Results1. In both groups, NIHSS was reduced after oneweek treatment, compared with that before treatment, while ADL was improved at three-month follow-up, compared with those at admission. The results showed statistically significant difference (P<0.01) in each group, but no significant difference (P>0.05) was found between two groups. The transient ischemic attacks (TIA) disappeared in both groups. Brain imaging showed that in three patients the lesion advanced to infarction in argatroban group (total 6 patients), and two patients in the combined antiplatelet group (total 5 patients) suffered from the same change. 2. The brain imaging and measuring of relevant laboratory indicators of patients in both groups were performed again after one-week treatment. There was no bleeding events (including intracranial hemorrhage and hemorrhage in other organs) or impairment of hepatorenal function (P>0.05). 3. In both groups, OCSP classifications of patients were mainly divided into the partial anterior circulation infarction (PACI), lacunar infarction (LACI) and posterior circulation infarction (POCI), while TOAST etiological analyses of patients were mainly large-artery atherosclerosis (LAA) and small artery occlusion (SAO). In both groups, the neurological defects were improved after treatment, and there was no significant bleeding events during treatment period. There was no significant difference of NIHSS one week after enrollment between PACI subgroups (P>0.05), while better neurological improvement was showed in the POCI subgroup of argatroban group.ConclusionsArgatroban anticoagulant and combination antiplatelet therapy with aspirin plus clopidogrel can effectively improve neurological deficit of patients, reduce recurrence rate and deterioration of the illness in acute phase, and improve patients' daily activities (ADL). Argatroban therapy showed better neurological function improvement in the posterior circulation infarction patients. As a new anticoagulant drug, argatroban is safe in the treatment of acute ischemic stroke. For the patients who have infarction involving the posterior circulation, argatroban, as a more aggressive treatment, should be recommended. (The trial registered number: ChiCTRTRC-13003384)

stroke; argatroban; asprin; clopidogrel; anticoagulants; platelet aggregation inhibitors

R743

A

0577-7402(2015)06-0433-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.06.02

2014-12-14；

2015-03-16)

(责任编辑：沈宁)

辽宁省科技攻关计划(2013225089)；科技部重大新药创制创新药物研究开放技术平台建设项目(2012ZX0903016-002)

刘梦婵，硕士研究生，住院医师。主要从事脑血管病方面的研究

116000 大连 大连医科大学研究生院[刘梦婵(现在南昌大学第三附属医院神经内科)]；110840 沈阳 沈阳军区总医院神经内科(李凤鹏、陈会生)，心内科(韩雅玲)

陈会生，E-mail：chszh@aliyun.com；韩雅玲，E-mail：hanyaling@263.net