国内应用尘螨变应原免疫治疗变应性鼻炎临床疗效及安全性的Meta分析

吴婷婷， 孙开宇， 张 岑， 彭 涛， 黄 铄

武汉大学中南医院耳鼻咽喉－头颈外科，武汉 430071

国内应用尘螨变应原免疫治疗变应性鼻炎临床疗效及安全性的Meta分析

吴婷婷， 孙开宇， 张 岑， 彭 涛， 黄 铄

武汉大学中南医院耳鼻咽喉－头颈外科，武汉 430071

目的 通过Meta分析的方法对国内应用尘螨变应原免疫治疗变应性鼻炎的临床疗效及安全性进行评价。方法 计算机检索维普中文科技期刊全文数据库（1989～2015年）、中国万方数据库（1999～2015年）、中国知网数据库（1994～2015年）、学术期刊网络出版总库中关于尘螨变应原免疫治疗变应性鼻炎的临床随机对照试验（RCT），对符合要求的RCT进行Meta分析。结果 最终纳入16篇RCT，共有2 018例患者符合纳入标准。Meta分析结果显示，与对照组相比，尘螨变应原免疫治疗组临床疗效显著提高［总效应Z＝6.67，OR＝2.92，95%CI（2.13，4.00），P＜0.01］，临床症状显著改善［总效应Z＝4.66，SMD＝－1.82，95%CI（－2.58，－1.05），P＜0.01］及不良反应无增加［总效应Z＝1.99，OR＝0.62，95%CI（0.39，0.99），P＝0.05］。结论 尘螨变应原免疫治疗可明显改善变应性鼻炎的临床症状，其临床疗效确切，且其不增加不良反应的发生，安全性可靠。

尘螨变应原； 变应性鼻炎； 临床疗效； 安全性； Meta分析

近年来，变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的发病率逐渐升高，已成为全球性的耳鼻喉科多发病和常见病［1］。据流行病学调查显示，国内青少年AR的发病率为27.6%［2］。尘螨为引起AR重要的变应原。目前，AR的治疗手段主要包括避免接触变应原、药物对症治疗、特异性免疫治疗等。特异性免疫治疗是针对患者免疫系统进行过敏原脱敏，可以从根本上解决AR的发病及发展。此外，标准化变应原疫苗已在我国逐渐推广，国内已有较多研究报道应用尘螨变应原免疫治疗AR取得了较好的疗效［3］。但这些研究样本量都较小，影响了研究结论的可靠性和真实性，且应用尘螨变应原免疫治疗AR的安全性仍不得而知。该研究拟通过用Meta分析的方法对应用尘螨变应原免疫治疗AR的临床疗效及安全性进行评价，以期指导临床应用。

1 资料和方法

1.1 检索策略

计算机以“尘螨变应原and变应性鼻炎”or“尘螨变应原and变应原免疫治疗”or“尘螨变应原and过敏性鼻炎”or“尘螨变应原and鼻炎”为检索词，检索维普中文科技期刊全文数据库（1989～2015年）、中国万方数据库（1999～2015年）、中国知网数据库（1994～2015年）、学术期刊网络出版总库。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入文献的特征 阅读检出文献的全文，找出所有应用尘螨变应原免疫治疗AR的随机对照试验（randomized controlled trails，RCT），剔除试验设计研究及非RCT后，共有16篇文献、2 018例患者符合入选标准。纳入的16篇文献均为RCT，文献质量中等，9篇文献比较了临床疗效；9篇文献比较了症状及体征评分；7篇文献比较了不良反应。

1.2.2 纳入标准 ①诊断明确，有典型的过敏性鼻炎病史；尘螨变应原检测试验阳性；病程大于1年；②AP的具体诊断标准参照:2009年武夷山会议AR诊断及疗效评定标准、中华医学会耳鼻咽喉科学分会2004年兰州会议AR诊断标准、中华医学会耳鼻咽喉科学分会1997年海口会议AR诊断标准及疗效评定标准。

1.2.3 干预措施 所有患者入院后给予药物对症治疗。实验组采用药物对症处理＋尘螨变应原免疫治疗，对照组仅采用药物对症治疗。

1.3 结局指标

临床疗效，临床症状评分，不良反应。

1.4 文献质量评价

将所有纳入的文献根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention的质量评价标准进行质量评价［4］:①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④对退出或失访的报道，包括失访的人数和原因；⑤是否采用意向治疗分析；⑥基线可比性。完全符合上述标准，发生各种偏倚的可能性最小，为A级；部分符合上述标准，发现各种偏倚的可能性为中度，为B级；完全不符合上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度，为C级。

1.5 资料提取

对所有纳入的RCT进行资料提取，内容包括样本的入选标准和样本量，抽样与分组的方法和过程，研究对象的基本资料，干预的内容、频率，研究对象疾病疗效判定方法，结局指标中连续性指标的均数和标准差等。

1.6 资料分析采用Review Manager 5.1软件对资料进行Meta分析。首先通过卡方检验确认各项RCT是否存在异质性。如果P＞0.1，I2＜50%可认为多个同类研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%可认为临床上判断各组间具有一致性，则选择随机效应模型；如果P＜0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。对连续性资料（治愈时间），采用标准均数差（SMD）进行分析；而对分类资料则计算比值比（odds ratio，OR）值，所有分析均计算95%可信区间（confidence interval，CI），以α＝0.05为检验水准。

2 结果

2.1 纳入文献概况

初检命中相关文献441篇，符合要求的RCT文献20篇，通过阅读标题和摘要，查找并阅读原文，结合研究的目的，剔除其中3篇非随机对照文献、1篇重复文献，最终纳入16篇RCT。均为中文，2篇文献描述了随机方法，其余均未描述具体随机方法，所有文献均没有随机方案是否隐藏等信息；15篇RCT均未对有无退出或失访作出文字说明，1篇RCT报道有5例患者失访，所以研究质量均为较低质量研究（表1）。

表1 纳入研究的RCT的质量评价Table 1 Quality evaluation of RCTs included in this study

续表1

2.2 临床疗效

采用固定效应模型分析（P＝0.80，I2＝0%），取α＝0.05为检验水准。森林图（图1）结果显示:尘螨变应原免疫治疗组共762例，采用尘螨变应原免疫治疗＋药物对症处理有622例患者有效；对照组373例患者中，采用药物治疗有244例患者有效。总效应Z＝6.67，P＜0.01，OR＝2.92，95%CI: 2.13～4.00，两组差异有统计学意义，提示AR采用尘螨变应原免疫治疗疗效显著。根据漏斗图评价发表偏倚，因漏斗图各点分布对称性尚可，提示本研究所纳入的9篇RCT潜在发表偏倚度较小，文献纳入得当（图2）。

图1 9项RCT临床疗效的Meta分析（森林图）Fig.1 Meta－analysis of clinical effect of AR in 9 RCTs（forest plot）

图2 9项RCT对AR临床疗效的Meta分析（漏斗图）Fig.2 Meta－analysis of clinical effect of AR in 9 RCTs（funnel plot）

2.3 临床症状评分

采用随机效应模型分析（P＜0.01，I2＝97%），取α＝0.05为检验水准。森林图（图3）结果显示:尘螨变应原免疫治疗组共675例，对照组607例。总效应Z＝4.66，P＜0.01，SMD＝－1.82，95%CI:－2.58～－1.05，两组差异有统计学意义，提示采用尘螨变应原免疫治疗能显著改善AR患者的临床症状。根据漏斗图评价发表偏倚，因漏斗图各点分布对称性尚可，提示本研究所纳入的9篇RCT潜在发表偏倚度较小，文献纳入得当（图4）。

图3 9项RCT改善AR临床症状的Meta分析（森林图）Fig.3 Meta－analysis of 9 RCTs about dust mite allergen vaccine immunotherapy improving clinical symptoms of AR（forest plot）

2.4 不良反应

采用固定效应模型分析（P＝0.03，I2＝58%），取α＝0.05为检验水准。森林图（图5）结果显示:尘螨变应原免疫治疗组共684例，采用尘螨变应原免疫治疗＋药物对症处理有62例出现不良反应；对照组311例患者中，采用药物对症治疗有40出现不良反应。总效应Z＝1.99，P＝0.05，OR＝0.62，95%CI:0.39～0.99，两组差异无统计学意义，提示采用尘螨变应原免疫治疗并没有增加AR患者的不良反应发生，该治疗是安全的。

图5 7项RCT引起AR不良反应的Meta分析（森林图）Fig.5 Meta－analysis of 7 RCTs about adverse effect of dust mite allergen vaccine immunotherapy in treating AR（forest plot）

3 讨论

1911年英国学者Noon和Freeman首次应用变应原浸液皮下注射治疗花粉症获得成功，从而奠定了免疫治疗的基础［21］。近一百年以来，变应原特异性免疫治疗被广泛应用于AR、变应性结膜炎、变应性哮喘以及昆虫叮蜇引起的变态反应。尘螨是引起变态反应性疾病的重要致敏原之一，其在世界范围内广泛分布且与人类的生活起居密切相关。尘螨主要分两种:屋尘螨和粉尘螨，前者主要存在于室内床垫或屋内灰尘中；后者主要存在于粮尘中。尘螨的螨体、卵、皮屑及其排泄产物飘散在空气中均有很强的致敏性，可引起过敏性鼻炎、皮炎和哮喘等［22］。

AR是由变应原激发、Ig E介导的鼻部变态性炎症反应。目前已证实AR的发生是特异性抗原作用于特应性个体［23］。由于吸入性变应原广泛存在于室内外粉尘中，AR要完全避免变应原的接触十分困难，而长期服用抗过敏药物又可能会产生副作用，因而明确变应原的患者必要时可进行特异性免疫治疗［24］。目前对AR比较认同的治疗方法为标准化尘螨变应原免疫治疗，其治疗机制为特异性脱敏作用。特异性脱敏的机制尚未完全阐明，目前关于特异性免疫治疗的机制主要有以下几种学说［25］:①阻断抗体（IgG）的产生；②调节Thl／Th2平衡，造成“免疫偏离”；③特异性CD4＋T细胞的无反应；④变应原提呈细胞发生“递呈偏离”；⑤效应细胞脱敏感。有文献报道，尘螨变应原注射治疗在欧洲平均每1 000次注射就有可能发生严重的不良反应，大约每25万次注射就有可能发生一次过敏性休克［16］。我国一些基层医院医生对AR诊治不够规范，国内标准化尘螨变应原免疫制剂良莠不齐，故临床疗效及安全性的报道不一，有些研究结果甚至呈相反或矛盾的结论。该研究总结多篇RCT，对采用标准化尘螨变应原免疫治疗AR的临床疗效、临床症状及不良反应作一系统的评价，Meta分析结果显示标准化尘螨变应原免疫治疗临床疗效优于对照组采用药物（激素等）治疗，且其能更为显著地改善AR患者的临床症状，没有增加不良反应的发生。

该研究所纳入RCT经Cochrane系统评价员手册的标准评价后，其质量均为中等。但由于药物治疗的特殊性，研究者较难采用意向治疗分析，因此，纳入RCT发生偏倚的可能性较小，对于临床研究而言，仍然可以认为是较高质量的RCT。但是，由于部分文献的原始数据不完整，或不符合纳入标准，以及该研究所采用的统计学处理方法有限，结果的统计学效能以及可信度尚需更加严格的循证医学证据。在不良反应及副作用等方面，共有7篇RCT对照比较了尘螨变应原免疫治疗和药物治疗AR的不良反应，Meta分析结果提示尘螨变应原免疫治疗是安全可靠的，但这不排除有的研究只报告了治疗效果而不报道不良反应，因此标准化尘螨变应原免疫治疗AR还需更加严格的多中心联合临床试验观察。综上所述，该研究虽然也有不足，但研究结果尘螨变应原免疫治疗AR能显著改善患者的临床症状，且不增加患者不良反应的发生，其临床疗效是确切的，其安全性是可靠的。该研究结果可供我国临床医生参考，采用尘螨变应原免疫治疗AR，让更多的患者受益。

［1］ 王泽海，林文森，李书彦.变应性鼻炎患病率及相关因素调查［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011，46（3）:225－231.

［2］ 季寒，张勇，潘春寅.儿童青少年变应性鼻炎健康教育工作探讨［J］.中国健康教育，2013，29（7）:667－668.

［3］ 王成硕，张伟，王向东，等.儿童变应性鼻炎免疫治疗的临床疗效及免疫学机制研究［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011，46（1）:36－39.

［4］ Jadad A R，Moore R A，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary？［J］.Control Clin Trials，1996，17（1）:1－12.

［5］ 吴国谦.标准化粉尘螨变应原疫苗滴剂舌下含服治疗变应性鼻炎的疗效及安全性［J］.当代医学，2015，21（2）:94－95.

［6］ 樊成可.标准化尘螨变应原疫苗舌下免疫治疗儿童变应性鼻炎的疗效观察［J］.中国校医，2015，29（1）:77－78.

［7］ 蔡建良，陈浩，达瑞，等.尘螨变应原疫苗治疗变应性鼻炎的临床动态观察［J］.中南医学科学杂志，2014，42（6）:585－588.

［8］ 韦升利.标准化尘螨变应原免疫治疗变应性鼻炎的疗效观察［C］.天津:第六次全国中西医结合变态反应学术会议大会，2013.

［9］ 温俊生，张敏，洪曼.标准化尘螨变应原免疫治疗变应性鼻炎的疗效及安全性［J］.中外医疗，2013，32（2）:37－38.

［10］ 陈浩，蔡建良.舌下含服变应性疫苗治疗变应性鼻炎的临床观察［J］.长江大学学报:自科版，2013，10（21）:4－7.

［11］ 李冬影，白玉，张海川.儿童变应性鼻炎舌下免疫治疗的临床疗效及免疫因子IL－10水平检测［J］.中国耳鼻咽喉颅底外科杂志，2012，18（3）:194－197.

［12］ 王璐.脱敏治疗粉尘螨性变应性鼻炎的临床分析［J］.心理医生，2012，9（224）:88－89.

［13］ 谢庆玲，甄宏，谭颖，等.舌下含服粉尘螨滴剂治疗支气管哮喘伴变应性鼻炎的疗效［J］.实用儿科临床杂志，2011，26（16）: 1246－1249.

［14］ 沈荣.舌下免疫治疗儿童变应性鼻炎62例疗效观察［J］.疑难病杂志，2011，10（10）:753－755.

［15］ 赵晓峰.屋尘螨变应原疫苗治疗变应性鼻炎的疗效和安全性分析［D］.银川:宁夏医科大学，2011.

［16］ 林志强，王飞飞.舌下免疫治疗变应性鼻炎39例分析［J］.临床医学工程，2010，17（11）:89－90.

［17］ 严景辉.阿罗格长效变应原脱敏治疗变应性鼻炎的疗效观察［J］.内蒙古中药，2010，29（2），85－86.

［18］ 刘虹.单一屋尘螨特异性免疫治疗变应性鼻炎的免疫机制探讨［D］.重庆:重庆医科大学，2009.

［19］ 李健鹰，汪贺媛，孙长春，等.标准化变应原疫苗治疗常年性变应性鼻炎的临床研究［J］.中国现代医学杂志，2007，17（11）: 1371－1373.

［20］ 王成硕，张罗，韩德民，等.标准化尘螨变应原疫苗治疗变应性鼻炎一年的疗效和安全性研究［J］.中国耳鼻咽喉头颈外科，2007，14（1）:3－6.

［21］ Bousquet J，Lockey R，Malling H J.Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases.A WHO position paper［J］.J Allergy Clin Immunol，1998，102（4 Pt 1）:558－562.

［22］ 吴合，何新芳，李小玲，等.变态反应疾病免疫功能和环境因素的关系［J］.气候与环境研究，2011，4（1）:104－106.

［23］ 张罗，周兵，韩德民，等.变应性鼻炎研究进展（一）:发病机制［J］.耳鼻咽喉－头颈外科，2003，10（5）:316－320.

［24］ 王丽慧，杨炯，杨亦斌，等.2003－2006年武汉地区哮喘和变应性鼻炎患者吸入性变应原皮试分析［J］.武汉大学学报:医学版，2010，31（2）:230－233.

［25］ 叶世泰.变态反应学［M］.北京:科学出版社，1998:130－131.

（2015－02－24 收稿）

Clinical Efficacy and Safety of Dust Mite Allergen Vaccine Immunotherapy of Allergic Rhinitis:A Meta－analysis

Wu Tingting，Sun Kaiyu，Zhang Cen et al
Department of Otolaryngology－Head and Neck Surgery，Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China

Objective To carry out a meta－analysis on the published data in order to evaluate the clinical efficacy and safety of dust mite allergen vaccine immunotherapy of allergic rhinitis.Methods A comprehensive search was performed in VIP（1989－2015），WANFANG（1999－2015），CNKI（1994－2015）and CAJD databases to collect the randomized controlled trials（RCTs）related to dust mite allergen vaccine immunotherapy of allergic rhinitis，and to analyze the RCTs in meta－analysis method.Results In total，2 018 patients were analyzed in the 16 RCTs which met the inclusion criteria.The meta－analysis results suggested that，compared with the control group，patients had better clinical effect［test for overall effect:Z＝6.67，OR＝2.92，95%CI（2.13，4.00），P＜0.01］，more significant improvement in clinical symptoms［test for overall effect:Z＝4.66，SMD＝－1.82，95%CI（－2.58，－1.05），P＜0.01］and no more adverse reactions［test for overall effect:Z＝1.99，OR＝0.62，95%CI（0.39，0.99），P＝0.05］in dust mite allergen vaccine immunotherapy group.Conclusion Dust mite allergen vaccine immunotherapy can significantly improve the clinical symptoms of allergic rhinitis，and the clinical effect is positive.In addition，the adverse reaction was not increased，so dust mite allergen vaccine immunotherapy is safe for allergic rhinitis.

dust mite allergen； allergic rhinitis； clinical efficacy； safety； meta－analysis

R765

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.04.026

吴婷婷，女，1980年生，主治医师，医学博士，E－mail:gracett0310＠163.com