肾功能不全患者使用抗菌药物合理情况调查

邓立新，韩方璇，云雄，王敏，周思民，谢静，吴丹娜，覃业语

(海南省人民医院药学部，海口 570311)

肾功能不全患者使用抗菌药物合理情况调查

邓立新，韩方璇，云雄，王敏，周思民，谢静，吴丹娜，覃业语

(海南省人民医院药学部，海口 570311)

目的 调查肾功能不全患者使用抗菌药物的情况，为制定该类患者使用抗菌药物处方点评技术规范提供参考。方法 回顾性调查2013年9月1日一11月30日海南省人民医院出院的肾功能不全并使用抗菌药物的患者466例，点评患者使用抗菌药物的适应证、遴选药品、用法用量、联合用药、透析用药、更换药品等情况。结果 466例患者中，抗菌药物使用合理106例(22.7%)，不合理360例(77.3%)。不合理用药类型构成比排名前4位依次为：①用药剂量、频次不适宜281例，占60.3%；②输注浓度不适宜130例，占27.9%；③透析后应额外追加而未追加30例，占6.4%；④应该调整至血透后给药而未调整18例，占3.9%。466例患者中，抗菌药物无需调整剂量的共有121例；需进行剂量调整的共有345例，其中有281例(81.4%)剂量没有得到调整；肾病专科(肾病风湿科和血液净化中心)和非肾病专科使用抗菌药物的不合理率分别为74.8%和78.2%，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 肾功能不全患者使用抗菌药物时存在诸多问题，应该引起高度重视。

抗菌药物；肾功能不全；合理用药

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是一种常见的进行性疾病，正在成为全球公共卫生问题。流行病学调查显示，我国成人CKD患病率为9.4%～13.6%[1]，发病总例数为世界之首。肾脏是药物代谢的重要器官，肾功能不全时，药物及其代谢产物的药理效应强度和持续时间随之改变，即对药物的药动学和药效学产生影响。因此，重视肾功能不全时抗菌药物临床合理使用，最大限度地保证疗效和减少不良反应对治疗具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 调查对象为2013年9月1日—11月30日在本院住院患者，监测血清肌酐(serum creatinine,Scr)值且符合估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≤50 mL·min-1·(1.73 m2)-1同时使用抗菌药物的成年患者。采用新的中国人估算eGFR公式[2]：eGFR [mL·min-1·(1.73 m2)-1]= 175×Scr-1.234×年龄(岁)-0.179×(女性0.79)，算出eGFR，有多次测定Scr时，取测定值中最大值，并以此估算eGFR最小值，提取符合条件的患者病历。剔除进行血浆置换、血液灌流、局部使用抗菌药物的患者。共入组466例。见表1。

表1 患者年龄与性别的分布情况 例

1.2 点评内容 回顾性点评病历中使用抗菌药物的适应证、遴选的药品、用法用量、联合用药、透析用药、更换药品及其他情况的适宜性。

1.3 统计学方法 计算各种不合理用药类型的构成比和各科室用药不合理率，并使用卡方检验比较肾病专科(肾病风湿科、血液净化中心)与非肾病科(其他科室)的不合理情况间的差异性。数据均使用SPSS 17.0版软件包进行处理，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

1.4 适宜性的判断依据 判断依据的先后顺序为：先参考国内的法规、药品说明书、 《中华人民共和国药典》、国内相关指南，国内无权威资料时参考国外的相关指南和其他参考书。具体有：①《处方管理办法》2010年版；②国家食品药品监督管理局批准的药品说明书；③《中华人民共和国药典临床用药须知(化学和生物制品卷)》；④《抗菌药物临床应用指导原则》2004年版；⑤《国家抗微生物治疗指南》2012年版；⑥《热病：桑福德抗微生物治疗指南》(第43版)；⑦《Martindale：The Complete Drug Reference 37th Ed》；⑧《Physicians' Desk Reference 68th Ed》，2013年。

2 结果

2.1 用法用量问题 病历中有任意一项不适宜选项的，判断为不合理病历；反之为合理病历。结果显示，合理病历有106份(22.7%)，不合理病历有360份(77.3%)。不合理用药类型构成比排名前4位依次为：①用药剂量、频次不适宜281例，占60.3%；②输注浓度不适宜130例，占27.9%；③透析后应额外追加用药而未追加30例，占6.4%；④应该调整至血透后给药而未调整18例，占3.9%。不合理情况见表2。

2.1.1 剂量未得到调整 466例患者中，抗菌药物无需调整剂量的有121例，需进行剂量调整的有345例，其中有281例(占需调整例数81.4%)没有得到剂量调整。说明部分医生对肾功能不全时应该调整剂量和频次未引起足够的重视。例如：某患者eGFR为43 mL·min-1·(1.73 m2)-1，给予了左氧氟沙星0.5 g，静脉滴注，qd。此用量不合理，因为左氧氟沙星主要以原型从肾脏排泄，肾脏功能下降时排泄减少，正确的用量应该是首日0.5 g，静脉滴注，qd，次日起改为0.3 g，静脉滴注，qd；或0.5 g，静脉滴注，q48h。

2.1.2 输注浓度不适宜 输注浓度不适宜指注射剂使用的溶媒过多或过少。本次调查中发现，不适宜情况主要由头孢哌酮钠/他唑巴坦的溶媒不适宜引起。根据药品说明书，头孢哌酮钠/他唑巴坦(1.125，2.25，1.0，2.5 g)溶媒要求皆为5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液150～250 mL，而医嘱中有130例患者使用了100 mL溶媒，不合理病例占27.9%。

2.1.3 透析患者透析后未追加或未调整至透析后给药 本次调查研究63例血液透析患者中，有30例患者透析后需追加给药，另有18例需调整至血液透析后给药，但病历调查中无一例备注调整至透析后或追加给药。例如：某患者CKD5期，规律血液透析每周3次，给予抗感染药为头孢唑肟1 g ，静脉滴注，q12h，无备注。此用法不合理，因头孢唑肟可以被血液透析部分清除，应备注为透析日透析后给药，或者透析后追加1 g。

表2 抗菌药物不合理使用情况

2.1.4 首次用药无负荷剂量 肾功能不全时给药方案的调整可以减少剂量或延长给药间期，前者为给药间期不变，每次给药量减少；后者为每次给药剂量不变，而给药间期延长。无论应用上述方法中的任何一种，首次负荷量仍应按正常治疗量给予[3]。从药动/药效学理论看，首次正常量使血药浓度快速达到有效浓度，减少达稳态浓度时间，减少药物低浓度时诱导耐药菌的产生。但本次调查研究345例需调整剂量的患者中，无一例给予首剂负荷正常量，而是全程给予维持剂量。

2.2 各科室的分布 466例患者分布于33个有住院床位的临床科室，各科室合理情况见表3。排名前10名的临床科室的患者共339例，占全部患者的72.7%，其不合理率64.1%～89.2%。

肾病专科(肾病风湿科和血液净化中心)和非肾病专科使用抗菌药物的不合理率分别为74.8%和78.2%，卡方χ2检验，差异无统计学意义，见表4。

2.3 其他 选用了肾毒性的抗菌药物未动态监测血药浓度和(或)肾功能肾功能不全时不宜选择有肾毒性抗菌药物，确有指征应调整给药方案，有条件的应进行血药浓度监测和(或)肾功能动态监测。本调查中发现，有4例老年患者因为病情需要使用了阿米卡星注射液，仅入院和出院时共2次监测了肾功能，而不是全程动态监测，入院时eGFR均>50 mL·min-1·(1.73 m2)-1，而出院时均已经<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1，导致患者急性肾功能损伤。

3 讨论

3.1 肾功能评估公式的选择 肾脏的主要功能是将血浆中的水与一些代谢产物、小分子蛋白、电解质等经肾小球滤过。内生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate，Ccr)是目前最常用的肾小球滤过功能测定指标。然而目前国内外多项研究均发现Ccr测定值在肾病患者中与肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)差异较大，难以准确反映肾脏功能受损的情况[4-5]。肾小球滤过功能最能直接的评估参数是GFR。《美国肾病基金会改善肾病预后及生活质量倡议》(Kidney Disease Outcome Quality Initiative，KDOQI)提倡成人使用的公式有传统的Cockcroft-Gault公式和MDRD公式两种[6]。Cockcrof-t Gault公式由Cockcroft和Gault两位学者在1976年提出，认为肌酐清除率与年龄、性别、体质量相关[8]。1999年Levey等发表了MDRD方程，其是美国国立卫生研究院(NIH)于20世纪90年代通过“肾脏病改变饮食”循证医学试验时得出的eGFR估算公式，2000年作者简化了该公式。为了弥补MDRD公式的不足，2009年慢性肾脏病合作组织(CKD-EPI)开发了一个新的评估GFR的公式(CKD-EPI公式)，但依然有其不足[8]。

表3 各科室用药不合理情况

表4 肾病专科和非肾病专科的合理率比较 例

上述3个公式均来自国外，其研究对象均是不包括中国人在内的黄种人，不宜直接用于我国临床。针对此问题，以北京大学第一医院肾内科为首的全国eGFR课题协作组，通过对国内不同区域9家大型医院就诊的684例CKD患者研究分析，创建出2个中国人的GFR计算公式[8]：①改良的简化MDRD公式：eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1]=186×Scr-1.154×年龄(岁)-0.203×(女性0.742)×(中国人系数1.233)；②新的中国人eGFR计算公式：eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1=175×Scr-1.234×年龄(岁)-0.179×(女性0.79)。本研究采用了新的中国人eGFR公式，较为合理。

3.2 肾功能范围的选择 根据美国国家肾脏基金会(National Kidney Foundation，NKF)在2002年推荐的GFR的分期标准：GFR≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1为CKD1期，GFR60～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1为CKD2期，GFR30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1为CKD3期，GFR15～29 mL·min-1·(1.73 m2)-1为CKD4期，GFR<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1(或透析)为CKD5期，本研究没有全部选用CKD3期以上病例而是选取eGFR≤50 mL·min-1·(1.73 m2)-1病例进行调查，因为eGFR>50 mL·min-1·(1.73 m2)-1时大部分的药物无需根据肾功能进行剂量调整。

3.4 相关的研究 近年来，对肾功能不全的用药调查逐步开展，2010年1月—2012年1月期间，某院219例住院老年人有肾功能损害的患者中，有41.5%有肾功能损害的老年患者，未行抗菌药物剂量调整[10]。还有研究表明我国肾功能不全患者用药剂量过高的发生率达40%，平均剂量为所需最大剂量的2.5倍[11]。这不仅造成经济上的负担，而且药物不良反应明显增多。多数非肾脏病科医生对慢性肾衰竭知晓率极低，尤其是外科系统，对慢性肾衰竭知晓率几乎为0%[12]。针对肾功能不全患者用药不合理现状不容乐观。

用药剂量医嘱干预方面，国外有报道通过计算机医嘱录入系统中嵌入临床干预程序，实时对剂量差错进行警示和反馈，或者药师同时和医生进行沟通干预，可以将药物剂量不当的比例降至27.5%[13]～48.0%[14]。徐婷等[15]报道肾内科应用智能化用药安全警示互动系统后，可预防药物不良事件(drug adverse events，ADEs)，发生率从8.2%下降至0.8%；安全警示互动系统不仅有利于临床用药安全，还可降低可预防ADEs。综上所述，通过计算机系统的警示以及药师审核医嘱后及时干预，可减少不合理用药的发生率。

3.5 肾功能不全患者未合理使用抗菌药物的原因 2013年9—11月我院肾功能不全患者抗菌药物使用存在较多不合理现象，原因可能是由于部分医生对肾功能不全用药调整剂量认识不足、对个别药物的溶媒剂量要求不了解，或者医师和药师之间沟通不足，或者临床药师数量有限，医嘱的审核工作未能覆盖全院所致。

肾病风湿科和血液净化中心病房是肾病专科，主要收治肾功能不全患者。研究表明，肾内专科医师对CKD认知程度明显高于非肾内科医师[16]。但本研究结果表明，肾病专科和非肾病专科的抗菌药物使用的不合理率差异无统计学意义，可能是不同研究采用的点评标准和要点不同。本研究点评了在血液透析后需追加给予或需调整给药时机的抗菌药物，计算其使用的合理率，结果显示合理率为0%。进一步与临床医生沟通，原因为实际调整起来步骤过于繁琐，操作执行难度大所致。说明即使是肾病专科，抗菌药物不合理使用情况依然严重，不容忽视。

目前，我国肾功能不全患者使用抗菌药物情况不合理率普遍较高，因此，应该加强医疗机构临床用药管理和合理用药教育，加强宣传和沟通，加强临床药师的审核干预工作。但目前我国临床药师数量非常有限，审核干预工作难以达到满意效果，所以加强计算机对肾功能不全患者不合理用药自动提示和警示系统的开发，也有助于提高我国的合理用药水平。

[1] 谌贻璞.要认真地重视慢性肾脏病防治[J].中华临床医师杂志，2009，3(6)：7-10.

[2] 全国eGFR课题协作组.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估[J].中华肾脏病杂志，2006，22(10)：589-595.

[3] 汪复，张婴元.实用抗感染治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2004：159.

[4] 谌贻璞.正确应用肾小球滤过功能检验十分重要[J].中华检验医学杂志，2007，30(4)：374-376.

[5] 陆焰，夏晴辉，王敏敏，等.三种肾小球滤过率检测方法的实用性探讨[J].中国中西医结合肾病杂志，2007，8(11)：645-647.

[6] K/DOQI.Clinical practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification[J].Am J Kidney Dis，2002，39(Suppl 1)：261-266.

[7] COCKCROFT D W，GAULT M H.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine[J].Nephron，1976，16(1)：31-41.

[8] 张敏，陈香美.肾功能的评估方法及进展[J].军医进修学院学报，2012，33(6)：690-692.

[9] 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知(化学药和生物制品卷)[M].北京：中国医药科技出版社，2010：622-817.

[10] 陈莉，谭红保，许军英.427例住院老年人肾功能与抗菌药剂量调整的调查[J].浙江临床医学，2013，15(1)：85-86.

[11] 谢琼虹，丁峰.肾功能不全时药物的合理应用[J].上海医药，2011，32(2)：57-60.

[12] 王向杰，周英杰，刘键.非肾脏病科医生对慢性肾衰竭知晓率的调查研究[J].解放军医药杂志，2012，24(2)：45-47.

[13] BOND C A，RAEHL C L，FRANKE T.Clinical pharmacy services，hospital pharmacy staffing，and medication errors in the United States hospitals [J].Pharmacotherapy，2002，22(1)：134-147.

[14] IRA S N，MARY R，PAUL H，et al.Reducing excessive medication administration in hospitalized adults with renal dysfunction [J].Am J Med Qual，2005，20(1)：64-69.

[15] 徐婷，翟晓波，何志高.应用智能化用药安全警示互动系统干预肾内科药物不良事件效果评价[J].药物流行病学杂志，2012，21(3)：122-126.

[16] 张莉，王俭勤，王静.兰州地区非肾内科医师对慢性肾脏疾病知晓度调查[J].临床荟萃，2010，25(17)：1534-1535.

DOI 10.3870/yydb.2015.05.030

2014-04-09

2014-05-30

邓立新(1972-)，女，海南海口人，副主任药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：0898-68642533，E-mail：siliaa@163.com。

R978；R969.3

B

1004-0781(2015)05-0676-05